A doença é conhecida desde 1924, mas muitos pacientes ainda sofrem com diagnóstico tardio e tratamento inadequado.

Mercado da Saúde: O que é púrpura trombocitopênica trombótica congênita (PTTc) e qual a sua frequência? Quais são as suas principais manifestações clínicas?

Prof. Maria Podolak-Dawidziak: Vale lembrar que a microangiopatia trombótica (MAT) é um grupo de doenças primárias e secundárias caracterizadas pelo estreitamento de pequenos vasos sanguíneos e pela formação de agregados plaquetários ou plaquetas/fibrina, o que limita o fluxo sanguíneo e leva à isquemia de tecidos e órgãos e, em casos graves, à falência de múltiplos órgãos.

Pacientes com TMA apresentam: microtrombose em pequenos vasos, trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática.

A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma MAT primária. A PTT pode ser congênita (PTTc), também conhecida como síndrome de Upshaw-Schulman (USS), e PTT imune adquirida (PTTi).

A causa da PTT é a deficiência da enzima metaloproteinase ADAMTS13, que divide os multímeros ultragrandes do fator de von Willebrand. Devido à deficiência ou ausência dessa enzima, eles permanecem intactos e se combinam com as plaquetas (especificamente com as glicoproteínas plaquetárias GPIb/IX, GP V, GPIIb/IIIa). Como resultado, há aumento da agregação plaquetária e a rápida formação de microtrombos nos capilares e pequenas arteríolas em órgãos importantes como cérebro, coração, rins e outros.

Na cTTP, a deficiência de ADAMTS-13 é causada por uma mutação no gene ADAMTS13 localizado no cromossomo 9, que é herdada como uma característica autossômica recessiva e pode ocorrer em famílias, enquanto a iTTP é causada por anticorpos direcionados contra a metaloproteinase ADAMTS13.

Na cTTP, a atividade ADAMTS13 é < 5% do normal ou ausente.

A incidência de PTTc não é conhecida com precisão, mas estima-se que na Europa a doença ocorra em 0,5 a 4 pessoas por milhão de habitantes. Na maioria dos pacientes, os sintomas ocorrem desde a infância, com menos de 5 anos de idade (30 a 50% dos pacientes), mas podem surgir entre 20 e 40 anos.

O curso da doença pode ser leve e estável, mas pode ocorrer uma exacerbação repentina, que pode ser desencadeada por fatores externos, como infecção, consumo excessivo de álcool e gravidez. O quadro clínico é diverso. Em recém-nascidos, o principal sintoma é a hiperbilirrubinemia. Em crianças maiores, ocorrem trombocitopenia isolada ou trombocitopenia e anemia hemolítica. À medida que a doença progride, sintomas de lesão isquêmica de órgãos se somam. Às vezes, o primeiro sintoma pode ser acidente vascular cerebral isquêmico ou insuficiência renal aguda. Após um período de exacerbação, pode ocorrer remissão a longo prazo, mas também há recidivas numerosas e frequentes.

Às vezes, os primeiros sintomas perceptíveis da PTTc aparecem durante a gravidez, e então o curso da doença costuma ser rápido. Em gestantes, a PTTc manifesta-se mais frequentemente no segundo e terceiro trimestres da gravidez, pois a atividade do fator de von Willebrand aumenta, o que, diante da deficiência de ADAMTS13, promove a formação de microtromboses.

É importante lembrar que a PTTc é uma condição potencialmente fatal que ocorre em cerca de 2 a cada 100.000 gestações. Tanto a forma congênita quanto a imunológica da PTT podem aparecer pela primeira vez na gravidez de uma paciente. Metade dos episódios agudos de PTT ocorrem em mulheres em idade reprodutiva.

Quais são os maiores desafios diagnósticos atuais associados a esta doença, tanto na Polônia quanto no mundo?

Embora o primeiro caso de PTT tenha sido descrito por Eli Moschcowitz em 1924, muitos pacientes ainda sofrem com diagnóstico tardio e tratamento inadequado. É importante coletar cuidadosamente o histórico médico e avaliar o estado físico do paciente. Os exames laboratoriais em pacientes com PTT mostram trombocitopenia, anemia hemolítica normocítica com presença de esquistócitos no esfregaço de sangue periférico e teste de antiglobulina direto (TAD) negativo.

Duas escalas são usadas para prever a ocorrência de deficiência de ADAMTS13: uma "pontuação plasmática" mais detalhada e uma "pontuação francesa" mais geral, que são baseadas em informações sobre, entre outras, contagem de plaquetas, contagem de reticulócitos, marcadores de hemólise e função renal.

O problema – especialmente no caso de um episódio agudo da doença tanto na PTTc quanto na PTTi – é a incapacidade de determinar rapidamente a atividade da enzima ADAMTS13 e, em pacientes com PTTi, também os anticorpos contra a ADAMTS13. É importante coletar sangue para esses exames e enviá-lo ao laboratório. No entanto, o tratamento deve ser iniciado imediatamente, sem aguardar o resultado.

Qual é o atual padrão de tratamento cTTP na Polônia?

Dada a dificuldade em diferenciar entre cTTP e iTTP, o tratamento de um episódio agudo começa com a troca plasmática total com plasma contendo ADAMTS13 de um doador saudável. Quando a cTTP é confirmada, o tratamento consiste na administração de plasma fresco congelado (FFP). O objetivo é manter a atividade enzimática > 5%. Em pacientes com cTTP grave, o FFP é administrado profilaticamente.

Em gestantes, é aconselhável manter a atividade da ADAMTS13 > 10-20%. Normalmente, o FFP é transfundido a cada 2 semanas até a 20ª semana de gestação (mas às vezes uma ou até duas vezes por semana). Depois, semanalmente até a 6ª semana após o parto, mas às vezes é necessário transfundir o FFP por mais tempo, dependendo da contagem plaquetária atual e da atividade da ADAMTS13.

Quais são os tratamentos e perspectivas terapêuticas mais recentes?

O ADAMTS13 recombinante (rADAMTS13), registrado na Europa pela EMA em agosto de 2024, melhora significativamente a situação de pacientes com PTTc. É uma terapia de reposição para a deficiência de metaloproteinase ADAMTS13. Ele decompõe multímeros ultragrandes do fator VW em fragmentos menores, prevenindo assim a formação de microtrombos. Não foi observada formação de anticorpos contra o medicamento. Ele atua beneficamente tanto na profilaxia quanto no tratamento de episódios agudos de PTTc. O medicamento é administrado por via intravenosa a cada 2 semanas (ou uma vez por semana), com a dose determinada com base no peso corporal do paciente. Após o treinamento, é possível realizar a autoinjeção em casa.

Em gestantes com pTTc, o rADAMTS13 não é recomendado devido à falta de dados de ensaios clínicos. No entanto, houve relatos isolados de uso de rADAMTS13 em gestantes.

Quais são os desafios que os médicos enfrentam no diagnóstico e tratamento de pacientes com pTTc devido à nova terapia com a enzima recombinante ADAMTS13?

Você precisará de:

• formação de médicos de diversas especialidades,
• facilitando o acesso à atividade ADAMTS13 e aos ensaios de anticorpos anti-ADAMTS13,
• apresentando aos pacientes a nova terapia.

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