Eplontersen: Novo oligonucleotídeo antisense para uma doença rara

A amiloidose associada à transtirretina (ATTR) é causada pelo enovelamento incorreto da transtirretina (TTR), a proteína transportadora do hormônio tireoidiano tiroxina, derivada do fígado. Essa proteína se acumula nos tecidos e interrompe sua função, o que pode levar, entre outras coisas, a distúrbios cardíacos ou neurológicos. Existem formas hereditárias (hereditárias, ATTRh) e não hereditárias (tipo selvagem) de ATTR. A ATTR com cardiomiopatia (ATTR-CM) afeta principalmente o coração, enquanto a ATTR com polineuropatia (ATTR-PN) afeta o sistema nervoso periférico. Estima-se que existam até 40.000 pacientes com ATTR-PNh em todo o mundo.

Vários medicamentos já estão aprovados para o tratamento desta doença grave. O novo ingrediente ativo, eplontersen (Wainzua® 45 mg solução injetável em caneta pré-cheia, AstraZeneca), assim como patisiran , vutrisiran e inotersen, está aprovado para o tratamento de adultos com hATTR-PN estágios 1 e 2. De acordo com as informações do produto Wainzua, os médicos podem continuar o tratamento em pacientes cuja doença progride para o estágio 3 se os benefícios superarem os riscos.

Assim como o inotersen, o eplontersen é um oligonucleotídeo antisense (ASO). O novo fármaco é um ASO conjugado com N-acetilgalactosamina (GalNAc). O conjugado com GalNAc permite a administração direcionada do ASO aos hepatócitos, o principal local de produção de TTR. A ligação seletiva do eplontersen ao mRNA da TTR leva à sua degradação e impede a síntese de TTR.

A aprovação do eplontersen baseia-se em dados do estudo de fase III NeuroTTRansform. Neste estudo, 144 pacientes com hATTR-PN foram tratados com 45 mg de eplontersen por via subcutânea a cada quatro semanas até a semana 65. Uma coorte placebo de pacientes do estudo pivotal do inotersen (NEURO-TTR) serviu como controle externo. Essa coorte recebeu injeções subcutâneas de placebo uma vez por semana. Ambos os estudos tinham critérios de inclusão idênticos.

Os desfechos co-primários na análise incluíram a variação percentual da concentração sérica de TTR em relação à linha de base na semana 65 e a variação da pontuação de comprometimento da neuropatia modificada +7 (mNIS+7) em relação à linha de base.

Após 65 semanas, a concentração sérica média de TTR foi reduzida em aproximadamente 80% em relação ao valor basal na coorte que recebeu eplontersen, em comparação com uma redução de aproximadamente 10% no grupo placebo externo. A deterioração da função neurológica (correspondente a um aumento na pontuação mNIS+7) foi significativamente menor na coorte que recebeu eplontersen na semana 66 em comparação com o grupo placebo: o aumento médio na média dos mínimos quadrados (MQ) na coorte ativa foi de 3,2 pontos em relação ao valor basal. O aumento no grupo placebo externo foi de 26,3 pontos.