Um doador de esperma é pai de 67 filhos. Então, descobre-se que ele carrega um gene de risco, e dez de seus filhos já desenvolveram câncer. Como isso pôde acontecer?

Era o final de 2023 quando Edwige Kasper ouviu falar pela primeira vez sobre o problema com o TP53. A sigla representa um gene no qual a jovem geneticista é especialista no Hospital Universitário de Rouen, França. E foi o tema de uma carta que lhe foi encaminhada por um colega.

Nele, um banco de esperma com sede em Copenhague, que opera em toda a Europa, informa uma de suas ex-clientes de fertilidade que uma "variante de significado desconhecido" no gene TP53 foi descoberta no esperma do pai biológico de seu filho. O Banco Europeu de Esperma fornece esperma de doadores a até 75 famílias. Kasper pode, portanto, presumir que a mulher provavelmente não será a única a receber tal carta.

"Variante de significado clínico incerto" – na verdade, isso significa: o código de letras do gene contém um erro em comparação com a variante comum, mas as consequências ainda não são claras. No entanto, o TP53 é um dos genes em que menos se desejaria um erro. Ele desempenha um papel tão central nas células do corpo que os pesquisadores lhe deram o título honorário de "Guardião do Genoma".

O TP53 contém o código genético da proteína p53, um supressor tumoral que retarda a divisão e o crescimento das células quando seu material genético é danificado. Isso dá à célula tempo para reparar o dano ou se autodestruir por meio da "morte celular programada". Em outras palavras: a p53 previne o câncer.

Embora cada célula contenha uma cópia paterna e uma materna desse gene, a perda de apenas uma dessas cópias devido a uma mutação leva à produção insuficiente de supressores tumorais. Como resultado, as células tumorais em desenvolvimento não são mais combatidas com eficácia; o risco de desenvolver câncer antes dos 30 anos aumenta em 50 vezes.

Essa suscetibilidade congênita a diversos tipos de câncer é chamada de síndrome de Li-Fraumeni e frequentemente se manifesta na infância. A única medida preventiva é o monitoramento rigoroso dos afetados para detectar e tratar os tumores precocemente.

Kasper rapidamente percebe, pela carta, que a mutação no caso do doador dinamarquês não é inofensiva: o próprio homem goza de boa saúde, afirma, mas já ocorreram casos de câncer no sangue entre seus filhos. O uso do esperma desse doador foi interrompido desde então. A carta também aponta que a mutação é encontrada em menos da metade de todo o esperma do homem — retrospectivamente, a doação de esperma se torna uma loteria.

No ano seguinte, Kasper embarcou em uma busca investigativa por pistas genéticas. Ela analisou a variante até então desconhecida usando modelos preditivos computadorizados e analisou resultados de estudos relevantes. Ao mesmo tempo, colegas em toda a Europa investigaram casos em seus próprios países.

Kasper apresentou os resultados da pesquisa há duas semanas no congresso anual da Sociedade Europeia de Genética Humana, em Milão. Eles confirmaram a suspeita: a variante provavelmente causa câncer. Foram identificados 67 filhos do doador, de 46 famílias, todos nascidos entre 2008 e 2015.

Os casos estão espalhados por oito países europeus, sendo 51 somente na Bélgica. As crianças restantes aparentemente vivem na França, Alemanha, Dinamarca, Suécia, Espanha, Grécia e Reino Unido. A variante genética defeituosa foi encontrada em 23 dessas crianças, dez das quais já desenvolveram câncer, de acordo com o relatório de Kasper.

Esses números preocupantes são notícias devastadoras para as famílias afetadas. Surge a questão de se e como esse sofrimento poderia ter sido evitado.

Com base em tudo o que se sabe sobre este caso específico, no entanto, nem o doador nem o banco de esperma podem ser acusados ​​de má conduta. Este caso específico é muito especial: a mutação é um chamado mosaico de células germinativas.

Isso significa que o doador não herdou o defeito genético de um dos pais, explica Sven Cichon, geneticista humano do Hospital Universitário de Basileia. Em vez disso, a mutação surgiu espontaneamente durante o desenvolvimento inicial da criança em uma das células precursoras a partir das quais os espermatozoides são finalmente formados. "Ela foi então transmitida a todas as células que se desenvolveram a partir desse precursor – e, portanto, também aos espermatozoides produzidos posteriormente. Dependendo de quão precoce ou tardiamente a mutação ocorreu, a proporção de espermatozoides mutados é maior ou menor."

Como apenas certas células do testículo são afetadas, a mutação não pode ser detectada em amostras de sangue ou saliva. Isso também explica por que o próprio homem aparentemente não sofre da síndrome de Li-Fraumeni. "Provavelmente é por isso que ele nem sequer foi notado durante o histórico médico e os diagnósticos de rotina. Esse é o cerne da questão com os mosaicos de células germinativas", diz Cichon.

O que mais essas verificações padrão abrangem? O primeiro passo é sempre o controle de qualidade do esperma do possível doador, afirma o especialista em medicina reprodutiva Gideon Sartorius, especialista em doação de esperma no centro de fertilidade Fertisuisse, em Basileia e Olten. Apenas um em cada dez homens que se apresentam possui espermatozoides em quantidade e vitalidade suficientes. Os padrões são muito rigorosos para garantir que, após o congelamento em nitrogênio líquido, restem gametas viáveis ​​suficientes para uma fertilização bem-sucedida.

Somente após a superação desse obstáculo é que os testes são realizados para descartar uma predisposição hereditária. "Não há requisitos fixos para isso na Suíça ou na maioria dos países europeus; a lei suíça simplesmente exige que garantamos a concepção de crianças saudáveis", diz Sartorius.

Na prática, um histórico médico completo é crucial, incluindo a revisão do histórico médico pessoal do paciente e possíveis predisposições familiares. Se isso levantar suspeitas de uma doença hereditária, estas são imediatamente investigadas. Além disso, um hemograma e testes para patógenos como o HIV geralmente são realizados. Os testes genéticos são limitados a doenças relativamente comuns, como fibrose cística ou atrofia muscular espinhal, que são herdadas de forma recessiva.

Essas doenças recessivas só se tornam aparentes quando ambos os pais transmitem uma cópia defeituosa do gene para o filho. Em portadores com apenas um gene afetado, o defeito permanece oculto e pode, portanto, pular muitas gerações na história familiar.

Por outro lado, doenças hereditárias predominantes, como a síndrome de Li-Fraumeni relacionada ao TP53, ocorrem em portadores com apenas uma cópia defeituosa. Isso as torna quase impossíveis de não serem identificadas no histórico familiar — com a rara exceção de uma mutação completamente nova.

No caso do doador de esperma dinamarquês, isso não poderia ter sido detectado por nenhum cenário de teste realista, concordam os especialistas entrevistados. No entanto, há um debate considerável entre os especialistas sobre até que ponto os testes preliminares para possíveis genes de risco poderiam ser significativamente expandidos. Teoricamente, várias opções são possíveis, incluindo o sequenciamento de todo o genoma do doador.

Sven Cichon chama a ideia de testes tão abrangentes, sem nenhuma evidência concreta de suspeita, de "poço sem fundo". "Quanto mais testes você fizer, mais variantes obscuras encontrará, cuja relevância para o portador é difícil de avaliar." E seu colega Markus Nöthen, do Hospital Universitário de Bonn, esclarece: "No final, não sobraria um único doador de esperma."

No entanto, Nöthen certamente defende uma expansão razoável dos testes existentes, por exemplo, oferecendo testes genéticos para doadores e receptores, a fim de prever a possível ocorrência de variantes genéticas recessivas ainda mais raras.

Mas as preocupações não se limitam ao enorme esforço necessário para obter resultados de testes difíceis de interpretar. "Esta também é uma questão ética: os doadores precisam ser mais saudáveis ​​do que a média da população? Isso entra na área sensível da eugenia", afirma o especialista em medicina reprodutiva Gideon Sartorius.

Há, no entanto, consenso quanto à exigência de um limite mais rigoroso para o número de filhos gerados por um único doador. Na Suíça, o número total de descendentes já está limitado a oito. O Banco Europeu de Esperma, por outro lado, estabeleceu o limite em 75 famílias que podem receber esperma de um único doador. Neste caso específico, isso levou ao grande número de crianças afetadas.