Identificate nuove varianti genetiche rare legate alla Sma, miglioreranno diagnosi e terapie

Nell’era delle terapie personalizzate, lo studio delle varianti geniche coinvolte nello sviluppo dell’atrofia muscolare spinale (Sma) è di fondamentale importanza. Conoscere i meccanismi genetici che guidano la malattia, infatti, permette di selezionare precocemente i farmaci più efficaci, e migliora quindi la prognosi per i pazienti. Un nuovo studio pubblicato su Neurology Genetics dai ricercatori dell’Università degli Studi di Milano e della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico va proprio in questa direzione, identificando e caratterizzando una variazione genetica rara nei pazienti Sma che, quando presente, può guidare la scelta del trattamento.

Lo studio

La ricerca ha analizzato 149 pazienti con Sma negli ultimi 20 anni, identificando nel 5% dei casi alcune varianti del gene Smn1 associate a una delezione eterozigote, cioè a un’alterazione del materiale genetico su una sola delle due copie di un cromosoma. “L’identificazione di queste varianti rare è di cruciale importanza per migliorare la diagnosi e la prognosi dei pazienti con Sma”, spiega Stefania Corti, Professoressa del del “Centro Dino Ferrari” dell’Università degli Studi di Milano e co-responsabile dello studio. “Con l’avvento delle terapie innovative come nusinersen, onasemnogene abeparvovec e risdiplam, una diagnosi genetica precisa e tempestiva può fare la differenza nel percorso terapeutico del paziente”.

Le delezioni eterozigote di Smn1 sono state identificate in 7 dei 149 pazienti, e sono quindi molto più rare rispetto a quelle con delezione omozigote (su entrambi i cromosomi) presenti nei restanti 142 pazienti. Per questo motivo, possono sfuggire in fase di screening neonatale, ritardando l’inizio delle terapie.

“Il nostro approccio diagnostico integrato, che combina tecniche quantitative come la Pcr real-time e il sequenziamento diretto, rappresenta un cambio di paradigma nelle linee guida attuali”, sottoinea Dario Ronchi, co-coordinatore della ricerca. “Suggeriamo di considerare l’avvio tempestivo della terapia nei pazienti con delezione eterozigote di SMN1 e fenotipo clinico compatibile, senza attendere il completamento di tutti i test molecolari. È fondamentale sottolineare come al momento i pazienti con varianti rare sfuggano allo screening neonatale con possibili ritardi terapeutici, una necessità che deve essere risolta con analisi complete tempestive in futuro”.

Le ricadute terapeutiche

I pazienti con alcune delle varianti rare emerse presentano fenotipi più lievi, e potrebbero quindi rispondere diversamente alle terapie disponibili rispetto ai pazienti con le mutazioni più diffuse. Inoltre, l’identificazione di varianti rare può aiutare ad adattare tipo e intensità della terapia in base al profilo genetico specifico. A prevedere la risposta terapeutica, perché le varianti identificate possono influenzare l’efficacia di farmaci come nusinersen e risdiplam, che agiscono su alcuni meccanismi molecolari alterati da queste mutazioni. E ottimizzare il timing di intervento, spingendo a iniziare trattamenti reversibili come nusinersen o risdiplam immediatamente nei casi sospetti, senza attendere la caratterizzazione genetica completa.

Lo screening

La ricerca – spiegano i suoi autori – sottolinea l’importanza dello screening neonatale per la Sma, già attivo in diverse regioni italiane, e la necessità di implementare approcci diagnostici molecolari avanzati per identificare anche le forme più rare della malattia che sfuggono agli screening tradizionali. La diagnosi precoce, infatti, è fondamentale perché i trattamenti sono più efficaci se iniziati prima della comparsa dei sintomi; le terapie geniche come onasemnogene abeparvovec hanno finestre temporali ottimali di somministrazione; e perché la degenerazione dei motoneuroni è irreversibile, e questo rende cruciale l’intervento tempestivo.