Juan Fortea et Luis Gandía, chercheurs : « Dans la maladie d’Alzheimer, nous devons aller vers une médecine personnalisée, comme en oncologie. »

La recherche sur la maladie d'Alzheimer traverse une période charnière. Pour la première fois, des médicaments – les anticorps monoclonaux lécanemab et donanemab – peuvent être utilisés pour ralentir le déclin cognitif à ses débuts, bien que leur efficacité, leurs effets indésirables et leur coût élevé continuent de susciter un vif débat . Le controversé lécanemab est autorisé à la commercialisation en Europe depuis avril et, le 25 juillet, l'Agence européenne des médicaments (EMA) a également recommandé l'approbation du donanemab, après avoir réévalué son rejet initial.

Une fois cet obstacle majeur surmonté, l'approbation finale, ou non, de la Commission européenne devrait intervenir dans les prochains mois. Parallèlement, les progrès des biomarqueurs, de la génétique et du diagnostic précoce ouvrent la voie à une médecine plus personnalisée. Selon l'OMS, plus de 57 millions de personnes dans le monde vivent avec une démence, et jusqu'à 70 % des cas correspondent à cette maladie. En Espagne, elle touche environ 800 000 personnes.

À l'issue du cours « Alzheimer : une énigme pathogénique et thérapeutique en voie de solution ? » , organisé du 14 au 18 juillet à Santander dans le cadre du programme d'été de l'Université internationale Menéndez Pelayo (UIMP), et avant même la publication de la dernière décision de l'EMA concernant le donanemab, EL PAÍS s'est entretenu avec ses deux coordinateurs : Juan Fortea (Salamanque, 46 ans), neurologue et directeur de l'Unité de la mémoire de l'hôpital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelone, expert en démence et en lien avec la maladie d'Alzheimer et le syndrome de Down ; et Luis Gandía (Elda, 62 ans), professeur de pharmacologie à l'Université autonome de Madrid et chercheur de premier plan sur les mécanismes de communication neuronale altérés dans les maladies neurodégénératives. Respectivement issus de la recherche clinique et des sciences fondamentales de laboratoire, ils analysent les avancées, les défis et les questions sans réponse entourant l'un des grands défis sanitaires du XXIe siècle.

Question : Que savons-nous aujourd’hui sur les causes de la maladie d’Alzheimer ?

Juan Fortea. La cause ultime de la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer demeure inconnue, comme c'est le cas pour de nombreuses autres maladies. Il faut cesser de considérer la maladie d'Alzheimer comme une maladie exceptionnelle. Dans les formes génétiques, comme les formes autosomiques dominantes ou le syndrome de Down, l'excès d'amyloïde cérébral déclenche une cascade conduisant à la neurodégénérescence. Bien qu'il n'existe pas de mutations claires dans la forme sporadique de la maladie d'Alzheimer, les biomarqueurs, l'histoire naturelle et les mécanismes sont très similaires, ce qui renforce le rôle central de l'amyloïde. Malgré les critiques formulées à l'encontre de cette hypothèse, les résultats positifs des nouveaux traitements anti-amyloïdes, le lécanemab et le donanemab, la confortent.

Q. Quel est le lien entre le syndrome de Down et la maladie d’Alzheimer ?

JF. Le chromosome 21, triplé chez les personnes atteintes de trisomie 21, contient le gène APP, responsable de la production de la protéine précurseur de l'amyloïde. La présence de trois copies de ce gène suffit à développer la maladie d'Alzheimer, ce qui montre clairement qu'un excès d'amyloïde peut déclencher la maladie. Des essais cliniques de thérapies anti-amyloïdes pour les personnes atteintes de trisomie 21 débuteront cette année aux États-Unis, ce qui laisse espérer une réduction de ce risque.

Luis Gandía. De plus, cette population est très prévisible quant à l'âge d'apparition de la maladie. Cependant, elle continue d'être injustement exclue de nombreux essais cliniques, alors qu'elle constitue malheureusement un excellent modèle pour étudier la maladie.

Q. L'inflammation chronique est liée à de nombreuses maladies . Quel rôle joue-t-elle dans ce phénomène ?

JF : C’est fondamental. Dès 1906, le psychiatre Alois Alzheimer décrivait l’activation de la glie (le tissu qui soutient les neurones) dans le cerveau d’Auguste Deter, le premier patient diagnostiqué, c’est-à-dire une inflammation cérébrale, accompagnée de plaques amyloïdes. Aujourd’hui, nous connaissons de nombreux gènes impliqués dans la réponse inflammatoire associée à la maladie. Une microglie efficace (les cellules immunitaires du cerveau) peut contenir les dommages, mais si elle échoue, la maladie progresse. De plus, nous saurons bientôt si les analogues du GLP-1, des médicaments utilisés contre le diabète et l’obésité (comme Ozempic), sont également neuroprotecteurs.

LG. La neuroinflammation est au cœur de la recherche fondamentale, mais elle n'agit pas seule ; elle interagit avec de multiples voies pathologiques. Il est essentiel de maintenir une vision intégrative du processus neurodégénératif, car c'est la combinaison de multiples facteurs qui provoque la maladie.

Q. Quel est le lien entre le diabète et la maladie d’Alzheimer ?

JF. La maladie d'Alzheimer entraîne d'importantes altérations métaboliques : les patients perdent du poids jusqu'à 10 ans avant l'apparition des symptômes – il s'agit d'une manifestation non cognitive de la maladie – et présentent un hypométabolisme cérébral précoce et une mauvaise utilisation du glucose. De plus, l'amyloïde et l'insuline partagent une enzyme de dégradation. Pour toutes ces raisons, certains chercheurs la qualifient de « diabète de type 3 ».

LG. Les neurones de la maladie d'Alzheimer réagissent mal à l'insuline, ce qui renforce cette idée. Il est néanmoins essentiel de rappeler que, même si le diabète peut aggraver la maladie, sans bêta-amyloïde, il n'y a pas de maladie d'Alzheimer.

Q. Il existe également des liens connus avec certaines infections . Que savons-nous de ce lien ?

JF. L'inflammation chronique de bas grade peut aggraver de nombreuses maladies, comme les maladies cardiovasculaires ou cérébrales, où elle submerge la microglie , les cellules immunitaires qui luttent déjà contre l'amyloïde. La parodontite, une infection des gencives souvent sous-estimée , en est un bon exemple, même si la zone affectée peut être comparable à une plaie de la taille de la paume de la main. Il existe également des théories minoritaires sur les infections comme cause directe, comme la syphilis ou le virus de l'herpès . Il ne faut pas les exclure si elles ouvrent des perspectives thérapeutiques.

LG. Il y a plusieurs décennies, des tentatives ont été faites pour traiter l'inflammation avec des anti-inflammatoires traditionnels (AINS), sans succès. Aujourd'hui, l'accent est mis sur la neuroinflammation, avec des approches plus ciblées. Nous revenons à des idées anciennes, mais avec de meilleurs outils.

JF. Ces tentatives étaient naïves : certains de ces médicaments n’atteignaient pas bien le cerveau et nous ne disposions pas de biomarqueurs. Aujourd’hui, grâce à la TEP [imagerie par résonance magnétique (TEP)] et aux biomarqueurs sanguins, nous commençons à trouver la bonne tonalité. Comme lorsqu’on joue du piano à l’oreille et qu’on n’arrive pas à saisir la mélodie, mais qu’on entend quelque chose. Par exemple, un essai avec une cible microgliale (TREM2) a échoué en raison d’effets indésirables (œdème cérébral), mais il a montré que nous pouvons intervenir sur des mécanismes clés, comme l’amyloïde. Et cela me donne de l’espoir ; nous commençons déjà à voir des résultats…

LG. …Et ce claquement de touches ressemblera bientôt à une mélodie. Après 20 ans de disette, un changement de paradigme s'amorce.

JF : Avant, je répondais généralement aux patients : « Il n’y a rien de nouveau. » Mais aujourd’hui, grâce à des années d’investissement, des avancées tangibles sont réalisées. Les biomarqueurs sanguins, qui coûtent environ 50 euros, peuvent révolutionner le diagnostic. J’espère que d’ici trois ou quatre ans, nous passerons de 10 à 20 % de diagnostics avec biomarqueurs à 80 à 90 %.

Q. Peuvent-ils être utilisés dans la population générale ?

JF : Chez les patients présentant des symptômes, il est essentiel de disposer d’un biomarqueur permettant de confirmer ou d’infirmer la maladie d’Alzheimer. Cependant, le dépistage n’est toujours pas recommandé dans la population générale. La raison ? Nous ne disposons toujours pas de traitement préventif efficace. Sans intervention claire et communication précise du risque individuel, générer de l’incertitude serait irresponsable. Cependant, la situation pourrait changer d’ici deux ou trois ans si nous améliorons ces deux aspects : la capacité à stratifier le risque et la disponibilité de thérapies efficaces dès les premiers stades.

Q. Quelles sont les implications des récentes études de profilage protéomique financées par la Fondation Gates ?

JF : Il s’agit d’une approche complémentaire aux biomarqueurs actuels. Au lieu de rechercher deux ou trois biomarqueurs spécifiques impliqués dans la maladie, la protéomique analyse simultanément des milliers de protéines pour détecter des profils associés à différentes maladies. Cela peut non seulement améliorer le diagnostic, mais aussi révéler des mécanismes communs entre les pathologies. Il est plausible qu’à l’avenir, des médicaments ciblant les voies biologiques communes à la maladie de Parkinson et à la maladie d’Alzheimer soient disponibles.

Q. Où en sommes-nous en termes de traitements ?

JF. Outre le lécanemab et le donanemab [déjà recommandés par l'EMA], les résultats d'essais portant sur des analogues du GLP-1, une voie différente liée au métabolisme, seront annoncés en novembre. Cela signifie que dans les années à venir, nous pourrions disposer de plusieurs médicaments cliniquement efficaces et capables de modifier clairement la biologie de la maladie, selon les biomarqueurs.

LG. Et ce sont précisément les biomarqueurs qui nous permettront de mieux sélectionner les patients qui en bénéficieront réellement. La réponse n'est pas la même pour tous ; nous devons affiner les choses.

JF. Exactement. C'est pourquoi nous insistons sur son rôle clé. Comme en oncologie, dans la maladie d'Alzheimer, nous devons évoluer vers une médecine personnalisée. Si tous les patients sont atteints d'amyloïde, tous les cas ne sont pas identiques. Les thérapies anti-amyloïdes ne fonctionneront probablement pas aux stades avancés, mais elles sont déjà testées en phase préclinique. Si elles s'avèrent efficaces, nous pourrions passer du traitement de la maladie d'Alzheimer à sa prévention. Ce serait une véritable révolution.

Q. Le NICE britannique, l'agence qui décide des thérapies financées par le système public et qui sert de référence à ses homologues européens, a décidé de ne financer ni le lécanemab ni le donanemab. Il fait valoir que leur bénéfice clinique est modeste et que leur administration par perfusion intraveineuse, associée à une surveillance IRM périodique en raison du risque d'œdème cérébral, représente un coût excessif. Quelle est votre évaluation ?

JF : Je voudrais être très clair. Tout d’abord, mettons les choses en contexte : tout comme l’EMA l’a fait en Europe avec le lécanemab [et vient de le faire avec le donanemab], les agences réglementaires aux États-Unis (FDA), au Japon, en Corée du Sud, en Chine et au Royaume-Uni ont approuvé ces médicaments. Autrement dit, elles ont conclu que le rapport bénéfice-risque était favorable. Ce que fait le NICE est différent : il reconnaît leur efficacité, mais ne les finance pas car le bénéfice obtenu ne justifie pas le coût. Or, Medicare et Medicaid aux États-Unis couvrent déjà 80 % du coût, tout comme les systèmes publics au Japon et en Chine. Les autres agences de financement européennes n’ont pas encore commenté.

De plus, le NICE a imputé le coût du traitement à des ressources qui devraient déjà être disponibles, comme les biomarqueurs, les évaluations neuropsychologiques et les unités spécialisées. C'est comme prétendre qu'un médicament ne peut pas être prescrit parce qu'il faudrait construire des hôpitaux ; c'est absurde. Ces infrastructures sont de toute façon nécessaires et ne devraient pas être incluses dans le prix du médicament.

LG. Nous sommes également confrontés à ce risque en Espagne : que l'EMA les approuve, mais qu'ils ne soient pas financés ici. Nous devons faire comprendre aux décideurs politiques que ce qui semble coûteux aujourd'hui sera compensé dans quelques années par les économies directes et indirectes que nous réaliserons.

JF : Exactement. Et ce serait une tragédie s’ils n’étaient pas financés. Ces médicaments ciblent une phase très spécifique de la maladie, lorsque les premiers trous de mémoire apparaissent, et même dans ce cas, seuls 5 à 15 % des patients remplissent les critères pour les recevoir. Mais l’impact ira bien plus loin : il améliorera le diagnostic précoce, les parcours de soins, l’accès aux biomarqueurs… C’est un investissement pour tout le système.

Q. Lors du cours UIMP, vous avez parlé de « thérapie intégrative » pour la maladie d'Alzheimer. Que voulez-vous dire ?

LG. C'est ce qu'explique la neurologue Mercedes Boada. Il s'agit d'offrir une prise en charge globale alliant soutien psychologique, stimulation cognitive , exercice physique et socialisation. Certains centres de jour, qui ne fonctionnent pas comme de simples « parkings », proposent plutôt des programmes personnalisés pour maintenir les patients actifs et ralentir leur détérioration. Malheureusement, ce modèle idéal est encore très rare. Dans de nombreux établissements d'hébergement pour personnes âgées dépendantes ou centres privés, les soins se limitent à un soutien, sans véritable stimulation, pourtant essentielle au maintien des fonctions.

JF. La maladie d'Alzheimer est probablement la maladie grave la plus inégalitaire de notre système de santé. Le parcours du patient – qui le diagnostique, quels examens il subit, s'il accède ou non aux biomarqueurs – varie même au sein d'une même ville, selon le centre ou le professionnel qui le prend en charge. Nous avons besoin d'un plan national doté de ressources suffisantes pour garantir la qualité et l'équité de tous les soins.

Q. Que pouvons-nous faire en tant que population générale pour réduire le risque de maladie d’Alzheimer ou d’autres démences ?

JF. Adopter un mode de vie sain est essentiel. Des preuves solides, comme celles recueillies par la commission sur la démence du Lancet , montrent que de nombreux cas pourraient être évités grâce à une meilleure éducation, une alimentation équilibrée , une activité physique régulière, la maîtrise des facteurs de risque cardiovasculaire et la prévention de l'isolement social. Il est également essentiel d'être attentif aux premiers symptômes et de consulter un médecin rapidement. J'encourage également la participation à la recherche. Les traitements actuels existent grâce à ceux qui ont collaboré aux essais cliniques.

LG. Maintenir une vie sociale active protège également le cerveau. L'isolement, passer la journée seul devant la télévision, est très néfaste. Il existe des exemples très illustratifs dans les villages japonais où l'interaction quotidienne avec les voisins a contribué à retarder le déclin cognitif.

Q. Que diriez-vous à quelqu’un qui vient de recevoir un diagnostic de maladie d’Alzheimer ?

JF : C’est un diagnostic grave, mais il ne faut pas perdre espoir. La maladie progresse généralement lentement et de nombreuses personnes conservent une bonne qualité de vie pendant des années. Nombre de patients ne sont même pas pleinement conscients de leur détérioration, ce qu’on appelle l’anosognosie ; et cela, même si cela peut paraître paradoxal, peut atténuer une partie de la souffrance de la famille. De plus, les raisons d’être optimiste se multiplient grâce aux avancées scientifiques.

LG. Le patient ne doit pas être caché ou isolé. Au contraire, le maintenir actif et socialement engagé améliore clairement son bien-être. Un centre de jour adapté proposant des programmes de stimulation peut être bien plus bénéfique qu'un suivi à domicile sans ce soutien. Il est important de rappeler que, dans de nombreux cas, la maladie d'Alzheimer peut être vécue pendant de nombreuses années sans être la cause directe du décès.