Un bebé con una enfermedad genética ultra rara recibe un tratamiento personalizado sin precedentes

Esta es la historia de un niño que padece una enfermedad genética grave y extremadamente rara , y que se benefició de un tratamiento de edición genómica personalizada cuando tenía entre 7 y 8 meses aproximadamente. Consistía en modificar una sola letra (base) del ADN para corregir la anomalía responsable de esta patología.

Los resultados preliminares especialmente prometedores de este tratamiento innovador se informan en un artículo publicado el 15 de mayo de 2025 en el semanario médico estadounidense The New England Journal of Medicine (NEJM) . Esta publicación representa un paso importante en el desarrollo de terapias personalizadas para anomalías metabólicas congénitas raras y ultra raras.

El niño tiene la forma neonatal de una enfermedad llamada deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1). Esta rara patología es uno de los errores congénitos del metabolismo, caracterizados por una disfunción enzimática que altera el metabolismo celular.

La incidencia de la deficiencia de CPS1 se estima en 1 caso por cada 800.000 a 1,3 millones de nacimientos. Esta enfermedad es mortal en aproximadamente la mitad de los bebés durante los primeros meses de vida. Es causada por mutaciones en el gen que codifica CPS1, una enzima presente en las células del hígado. Más concretamente, en los hepatocitos, se localiza en las mitocondrias, los orgánulos que proporcionan la energía necesaria para la actividad celular.

La deficiencia de CPS1 altera el ciclo de la urea, una serie de reacciones bioquímicas que convierten el amoníaco, un producto de la descomposición de las proteínas, en urea, que se excreta en la orina.

Esta enfermedad generalmente se manifiesta por un nivel muy alto de amoníaco en la sangre. La hiperamonemia masiva aparece con mayor frecuencia entre 24 y 48 horas después del nacimiento. Es tóxico para el cerebro y puede provocar coma o incluso la muerte si no se trata rápidamente.

Las opciones de tratamiento son limitadas: diálisis para reducir el amoníaco plasmático, administración de un fármaco para eliminar nitrógeno, una dieta baja en proteínas y, posteriormente, un trasplante de hígado. Dicho esto, el pronóstico neurológico a menudo sigue siendo malo.

Un análisis rápido del genoma del niño reveló una mutación puntual, de origen paterno, en el gen CPS1, correspondiente a una única letra errónea. Para solucionarlo, el equipo de Kiran Musunuru y Rebecca Ahrens-Nicklas del Hospital de Niños de Filadelfia utilizó una estrategia llamada edición de base. Este trabajo implicó la colaboración de varios socios académicos e industriales, entre ellos el Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California en Berkeley, el Hospital General de Massachusetts-Facultad de Medicina de Harvard (Boston), las empresas Aldevron (Fargo, Dakota del Norte) y Acuitas Therapeutics (Vancouver, Canadá).

Esta técnica permite modificar una sola letra (o base) del ADN de una célula viva, sin cortar la doble hélice. Altamente específico y preciso, corrige la mutación responsable de interrumpir la síntesis de una proteína. Una vez restaurada la secuencia genética, la célula puede volver a producir una proteína completa y funcional.

Recordatorio rápido: el alfabeto del ADN se basa en cuatro bases: A (adenina), T (timina), C (citosina) y G (guanina), que se aparean en pares: A con T, C con G. Cada par constituye un "peldaño" de la escalera helicoidal formada por la molécula de ADN.

Los investigadores utilizaron un editor de bases de adenina, una herramienta capaz de actuar directamente en el sitio de la mutación para corregir la letra incorrecta, sin cortar el ADN. Específicamente, este editor hace que un par de bases A–T (adenina-timina) eventualmente se convierta en un par G–C (guanina-citosina).

La edición de bases es una técnica más precisa que la edición CRISPR-Cas9 tradicional, que actúa como unas tijeras moleculares cortando el ADN antes de que la célula repare la rotura. Estos cortes a veces pueden causar efectos secundarios imprevistos, llamados “efectos fuera del objetivo”. Por el contrario, la edición de bases funciona como un “borrador genético de precisión”: cambia una sola letra del genoma sin cortar nunca la doble hélice del ADN. En otras palabras, se trata de reescribir una sola letra, exactamente en un punto determinado, para corregir el par de bases que lleva la mutación responsable de la enfermedad.

Este bebé era portador de dos mutaciones en el gen CPS1, una de origen paterno y otra de origen materno. Los investigadores decidieron corregir la mutación patogénica heredada del padre (una A sustituida por una G).

Este sistema de edición de bases implica una enzima derivada de CRISPR llamada Cas9 fusionada a una adenosina desaminasa, que puede modificar químicamente una letra defectuosa en el ADN. Para que esta herramienta actúe en el lugar adecuado, se guía hacia la mutación gracias a un segundo componente: un ARN guía, un pequeño fragmento de ARN utilizado para apuntar con precisión a la mutación.

El ARN guía dirige a Cas9 a esta secuencia objetivo, que se encuentra muy cerca de un motivo de reconocimiento corto, llamado PAM, que es esencial para la unión de Cas9. Una vez firmemente adherida al ADN, la herramienta desencadena la conversión química de la base defectuosa en una correcta. La adenosina desaminasa luego transforma la letra A (adenina) en inosina, que luego es interpretada como G (guanina) por la maquinaria celular. Este proceso convierte un par de bases A–T en un par G–C.

Pero no todos los ARN guía son iguales: es necesario elegir uno que posicione la herramienta de edición de bases de manera que la adenosina desaminasa esté perfectamente posicionada y orientada para convertir la letra A en una G, una vez que la herramienta esté firmemente unida a la secuencia de ADN objetivo.

Los investigadores probaron alrededor de treinta ARN guía para encontrar el que mejor reconociera motivos de ADN específicos y colocara a Cas9 en la mejor posición. Una verdadera obra de arte.

Se construyeron varias combinaciones de ARN guía y editor base y se probaron una por una para identificar la que corrige la mutación con mayor eficiencia y precisión. Pero no es sencillo: estas pruebas requieren utilizar células portadoras de la mutación, idealmente células del mismo tipo que las afectadas por la enfermedad, en este caso células del hígado. Sin embargo, cultivar este tipo de células en el laboratorio suele ser difícil y, para ciertas enfermedades raras, pueden necesitarse varios meses, o incluso un año entero, antes de disponer de las células necesarias para realizar estos experimentos.

Para probar diferentes combinaciones de su herramienta de edición de bases, los investigadores insertaron la versión mutada del gen CPS1 del bebé en el ADN de una línea de células de hígado humano. La creación de esta línea celular y la selección de la mejor combinación de ARN guía y editor de bases de adenina se lograron en solo dos meses, un plazo excepcional.

Antes de tratar al bebé, los investigadores realizaron estudios preclínicos en células humanas, ratones transgénicos y monos. Este trabajo demostró que en dosis bajas, el tratamiento experimental permitió una corrección efectiva de la mutación objetivo (hasta un 42% de células corregidas en el hígado de ratones), sin toxicidad clínica significativa. Los análisis de seguridad no detectaron ediciones fuera del objetivo en los hepatocitos humanos tratados. Estos resultados permitieron determinar una dosis inicial considerada segura para la primera administración en niños.

Se presentó una solicitud de aprobación para este tratamiento experimental a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), que dio su aprobación una semana después.

Previendo un posible riesgo de respuesta inmunitaria contra toda la proteína CPS1, que el organismo del paciente probablemente nunca había producido, y por tanto la producción de anticuerpos, los médicos optaron por administrar al lactante un tratamiento inmunosupresor preventivo (sirolimus y luego tacrolimus), evitando los corticoides, medicamentos susceptibles de aumentar los niveles de amoníaco en pacientes con deficiencia de CPS1.

Aunque el nivel de amoníaco en la sangre había alcanzado 1.000 micromoles/L durante las primeras 48 horas de vida, volvió a caer a 23 micromoles/L después de la primera inyección del tratamiento de edición de bases.

KJ, las iniciales del nombre del bebé, inspiraron a los investigadores a nombrar "kayjayguran" para designar al ARN guía, encapsulado en nanopartículas lipídicas. El editor de base de adenina (ABE) se denominó "abengcemeran". En cuanto al tratamiento en sí, se le ha denominado “k-abe” (para abreviar).

El 25 de febrero de 2025, a este bebé, que entonces tenía aproximadamente 7 meses, se le administró por vía intravenosa el tratamiento experimental con k-abe, con una dosis total de 0,1 mg de ARN por kilogramo de peso corporal. Después de esta inyección, se podría aumentar la ingesta de proteínas en la dieta, a veces más allá de las recomendaciones para la edad cronológica, ya que el niño nació prematuramente (a las 35 semanas de gestación).

Se administró una segunda infusión de k-abe (0,3 mg ARN/kg) 22 días después de la primera, ya que la corrección bioquímica inicial se consideró incompleta. A pesar de la aparición de dos infecciones virales (cada una con diarrea y vómitos), el niño no experimentó una crisis hiperamonémica y pudo continuar su dieta proteica sin interrupciones. La disminución del nivel de amoniaco, estabilizado en 13 micromoles/L, indica una restauración efectiva de la actividad enzimática.

Dos semanas después de la segunda infusión, la dosis de fenilbutirato de glicerol, un fármaco utilizado para reducir los niveles elevados de amoníaco en los trastornos del ciclo de la urea, pudo reducirse a la mitad, sin efectos adversos notables. El niño ganó peso y su condición neurológica se mantuvo estable.

Aunque los autores observaron una estabilización del estado clínico del niño , la principal limitación de este estudio radica en la brevedad del seguimiento, que no permite una evaluación completa de la seguridad y eficacia a largo plazo, ni la predicción de la evolución neurológica del niño. Además, no se pudo obtener evidencia directa de corrección genética en el hígado, ya que una biopsia de hígado, un procedimiento invasivo, era demasiado riesgoso para este niño.

Quedan varios puntos por aclarar, entre ellos la duración del efecto terapéutico, la proporción real de células hepáticas modificadas, así como los posibles riesgos de efectos no deseados o reacciones inmunitarias. Por lo tanto, un seguimiento prolongado es esencial para responder a estas preguntas.

Para los autores del artículo del NEJM , sería crucial desarrollar métodos mínimamente invasivos para verificar el éxito de la estrategia de edición de base, evitando así los riesgos asociados a la biopsia hepática. Estos métodos podrían incluir análisis de sangre dirigidos a marcadores específicos o análisis cuantitativos en profundidad de metabolitos. Concluyen que, aunque este tratamiento fue diseñado en una situación de emergencia para una enfermedad metabólica neonatal devastadora, anticipan que "el rápido despliegue de terapias de edición genética personalizadas pronto se convertirá en una práctica estándar para un gran número de enfermedades genéticas".

Estos resultados prometedores generan esperanza, pero para convertirse en una terapia confiable y ampliamente utilizable, la técnica aún necesita mejorar, advierten Andrea Gropman (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis) y Alexis Komor (Universidad de California, San Diego) en un editorial acompañante. Según ellos, «pasar de la prueba de concepto al tratamiento estándar requerirá una rigurosa supervisión ética y regulatoria. Para los pacientes con deficiencia de CPS1 y otras enfermedades ultrarraras similares, estos resultados son una fuente de esperanza, pero requieren validación mediante el tratamiento de un segundo paciente, un tercero y más».

Una cosa es segura para Peter Marks, exdirector del Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA y firmante de un segundo editorial en el NEJM sobre los avances en el desarrollo de terapias diseñadas y desarrolladas específicamente para un solo paciente ( N-of-1 therapy , en inglés): "Más de 7.000 enfermedades raras afectan a aproximadamente 30 millones de personas en Estados Unidos y a 300 millones en todo el mundo. Si bien no todas son elegibles para las tecnologías actuales de edición genómica, varios cientos, o incluso miles, podrían serlo, utilizando un enfoque de edición de base similar al que utiliza el equipo de Kiran Musunuru" .

Durante sus nueve años como presidente del CBER, Peter Marks fue un firme defensor de la investigación de enfermedades raras y supervisó la aprobación de 22 terapias genéticas. Sin embargo, su inesperada salida de la FDA en marzo pasado arrojó una sombra sobre el futuro regulatorio de las terapias celulares y genéticas. A pesar de esta incertidumbre, sigue confiando en los avances que se están logrando: "Si bien es necesario seguir trabajando para ofrecer herramientas de edición genética de forma reproducible a otros tejidos además del hígado, ya se están realizando avances para llegar a la médula ósea, las células T y el cerebro".

El pequeño KJ , el cuarto hijo de Kyle y Nicole Muldoon , cumplirá diez meses el 1 de junio. Sus padres nunca imaginaron que su hijo gravemente enfermo se convertiría en el primer paciente del mundo en beneficiarse de la edición de base personalizada, un enfoque innovador para intentar curar su terrible enfermedad genética ultra rara.

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