Depósitos cerebrais são apenas parte do quebra-cabeça. Descoberto o elo perdido na doença.

• Cientistas do MIT mostraram que o desenvolvimento da doença de Alzheimer depende não apenas dos depósitos de beta-amiloide, mas principalmente da estabilidade epigenômica nas células cerebrais.
• Foi criado o primeiro atlas multimodal de expressão e regulação genética em 3,5 milhões de células de seis regiões cerebrais, com base na análise de amostras de 111 doadores
• Pesquisas revelaram dois mecanismos principais da doença: a quebra dos compartimentos nucleares e a perda de informações epigenômicas responsáveis ​​pelo controle genético adequado.
• A estabilidade epigenômica protege contra o declínio cognitivo, abrindo caminho para o desenvolvimento de novas terapias mais eficazes para a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer está associada principalmente aos seus sintomas, como a perda de memória. As tentativas de tratamento visam principalmente os depósitos da proteína anormal beta-amiloide, que aparecem no cérebro . No entanto, a causa subjacente da doença reside em alterações no nível genômico.

Uma nova pesquisa liderada por cientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT, EUA) mostrou que a progressão da doença de Alzheimer — e a resistência a ela — depende da manutenção da estabilidade epigenômica, ou seja, de quão bem as células cerebrais leem e executam as instruções contidas no genoma.

Os autores apresentaram o primeiro atlas multimodal de expressão e regulação gênica , abrangendo 3,5 milhões de células de seis regiões cerebrais, obtidas por meio da análise de 384 amostras de cérebro post-mortem de 111 doadores. Os pesquisadores analisaram tanto o "transcriptoma", que mostra quais genes são expressos no RNA, quanto o "epigenoma", um conjunto de modificações cromossômicas que determinam quais regiões do DNA são acessíveis e, portanto, utilizadas por diferentes tipos de células.

O atlas resultante mostra que a progressão da doença de Alzheimer é caracterizada por duas grandes tendências epigenômicas:

• Primeiro, os "compartimentos" nucleares que normalmente mantêm algumas partes do genoma abertas à expressão enquanto outras permanecem bloqueadas estão se rompendo em áreas-chave das células.
• A segunda descoberta importante é que células vulneráveis ​​sofrem uma perda de "informação epigenômica", o que significa que perdem o controle do padrão único de regulação e expressão genética que lhes dá sua identidade específica e lhes permite funcionar adequadamente.

Evidências de compartimentalização e erosão da informação epigenômica são acompanhadas por inúmeras descobertas detalhadas que indicam circuitos moleculares que estão se desintegrando dependendo do tipo de célula, região e rede genética. A deterioração epigenômica abre caminho para a expressão de muitos genes relacionados a doenças , mas se as células conseguirem manter a ordem em seu sistema epigenômico, elas podem controlar os genes relacionados a doenças.

Além disso, os pesquisadores observaram claramente que, em casos de colapso epigenômico, as pessoas perdiam habilidades cognitivas, mas onde a estabilidade epigenômica era mantida, as habilidades cognitivas eram preservadas.

"Para entender a lógica por trás das mudanças na expressão genética na doença de Alzheimer, precisamos entender a regulação e o controle de todas as mudanças que ocorrem; e é aí que entra o epigenoma", disse o autor sênior, Prof. Manolis Kellis, citado no comunicado à imprensa.

Graças à análise detalhada dos mecanismos epigenômicos, o estudo fornece um ponto de partida para o desenvolvimento de novos métodos de tratamento.

"A chave para o desenvolvimento de tratamentos novos e mais eficazes para a doença de Alzheimer é aprofundar nossa compreensão dos mecanismos que contribuem para a disfunção celular e da rede cerebral. Esses novos dados aprofundam nossa compreensão de como os fatores epigenômicos impulsionam a doença", disse o professor Li-Huei Tsai, do MIT.

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