Revolução na medicina: molécula produzida por bactérias intestinais causa aterosclerose, responsável por milhões de mortes

Uma equipe de cientistas espanhóis fez um anúncio impressionante há 15 anos: eles buscavam milhares de voluntários entre os funcionários do Banco Santander em Madri para estudar em profundidade por décadas, a fim de entender o início das doenças cardiovasculares em pessoas saudáveis. Os resultados são ainda mais surpreendentes. Pesquisadores descobriram que bactérias intestinais produzem uma molécula que não apenas induz, mas também causa aterosclerose, o acúmulo de gordura e colesterol nas artérias que pode levar a ataques cardíacos e derrames. Essa ligação inesperada entre micróbios e doenças cardiovasculares — a principal causa de morte na humanidade — representa uma mudança de paradigma. O trabalho foi publicado nesta quarta-feira na revista Nature , uma vitrine do que há de melhor na ciência mundial.

O estudo aprofundado de funcionários do Santander, utilizando equipamentos avançados de imagem médica, logo revelou outra descoberta chocante: a aterosclerose era onipresente. Os voluntários eram aparentemente saudáveis, com idades entre 40 e 55 anos, mas 63% dos participantes apresentavam sinais da doença. Os novos resultados mostram que algumas bactérias intestinais, em certos estados, produzem propionato de imidazol, uma molécula simples com seis átomos de carbono, oito átomos de hidrogênio, dois átomos de nitrogênio e dois átomos de oxigênio (C₆H₈N₂O₂). Esse composto entra na corrente sanguínea, interage com glóbulos brancos imaturos e desencadeia uma reação inflamatória nas artérias, que promove o acúmulo de placas de gordura.

“O propionato de imidazol induz aterosclerose por si só. Existe uma relação causal”, resume o biólogo David Sancho , líder do novo estudo no Centro Nacional de Pesquisas Cardiovasculares (CNIC) em Madri. Sua equipe administrou a molécula em camundongos, que desenvolveram a doença. Além disso, os cientistas observaram níveis elevados de propionato de imidazol em um em cada cinco voluntários com aterosclerose ativa, o tipo em que as placas de gordura têm maior probabilidade de se romper e formar os coágulos sanguíneos que causam ataques cardíacos e derrames. Os novos resultados demonstram que a aterosclerose não é apenas uma doença causada pela gordura, mas também tem um componente inflamatório e autoimune, de acordo com Sancho, que nasceu em Cartagena, Múrcia, há 53 anos.

A boa notícia é que, se o C₆H₈N₂O₂ causar o problema em uma porcentagem significativa de pacientes, é possível intervir para preveni-lo. Pesquisadores identificaram o receptor ao qual a molécula se liga e conseguiram bloqueá-lo com um medicamento, reduzindo a progressão da aterosclerose em camundongos alimentados com uma dieta rica em colesterol. "Com esse inibidor, prevenimos completamente o desenvolvimento da doença", diz Sancho, que patenteou o tratamento experimental com outros coautores, como a farmacologista italiana Annalaura Mastrangelo , seu colega Iñaki Robles e o cardiologista Valentín Fuster , diretor-geral do CNIC em Madri e presidente do Hospital Cardíaco Mount Sinai Fuster, em Nova York, que leva seu nome há dois anos.

Outro dos autores do estudo, o biólogo sueco Fredrik Bäckhed , já havia descoberto em 2018 que os níveis de propionato de imidazol eram mais altos em pessoas com diabetes tipo 2. E há apenas três meses, uma pesquisa independente liderada pelo cardiologista Arash Haghikia avançou a ligação entre a molécula bacteriana e a aterosclerose. "O fato de dois grupos diferentes terem chegado à mesma conclusão fortalece nossa confiança de que esta é uma descoberta significativa e relevante", argumenta Haghikia, da Universidade Ruhr de Bochum (Alemanha). "O que é particularmente impressionante é que o propionato de imidazol parece promover a aterosclerose mesmo quando os níveis de colesterol estão normais. Isso poderia ajudar a explicar por que algumas pessoas desenvolvem doenças cardíacas apesar de terem poucos ou nenhum fator de risco tradicional, como colesterol alto ou pressão alta", enfatiza.

Doenças cardiovasculares matam 18 milhões de pessoas a cada ano. O presidente do Banco Santander, Emilio Botín, faleceu de ataque cardíaco quatro anos após assinar o projeto, que permitiu a análise de mais de 4.000 voluntários , dos quais 400 estão incluídos neste novo estudo. A pesquisa, realizada com técnicas caras e complexas, como a tomografia axial computadorizada (CAT) e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), permitiu detectar altos níveis de propionato de imidazol nos estágios iniciais da aterosclerose, o que pode facilitar significativamente o diagnóstico nessa fase invisível em que a pessoa, sem saber, está em risco.

David Sancho e seus colegas reconhecem que mais pesquisas serão necessárias para identificar as cepas específicas de bactérias capazes de produzir a molécula, mas apontam para "mudanças na ecologia microbiana intestinal" após modificações na dieta, com um aumento em gêneros bacterianos como Escherichia , Shigella e Eubacterium . Quando o cardiologista Valentín Fuster apresentou o projeto em 2010, ele brincou sobre a dificuldade de diagnosticar problemas cardiovasculares precocemente e a simplicidade de preveni-los, com medidas como exercícios, alimentação saudável e não fumar. O novo estudo mostra que os níveis sanguíneos de propionato de imidazol são menores em pessoas com dietas ricas em vegetais, frutas, grãos integrais, peixe, chá e laticínios com baixo teor de gordura.

O microbiologista argentino Federico Rey e o patologista indiano Vaibhav Vemuganti aplaudem as "oportunidades empolgantes" que o novo estudo abre para a prevenção e o tratamento de doenças cardiovasculares. Em um comentário também publicado nesta quarta-feira na revista Nature , os dois especialistas enfatizam que a exposição ao propionato de imidazol piora a formação de placas nas artérias de camundongos. "Esse efeito ocorre independentemente de alterações nos níveis de colesterol, um resultado surpreendente dado o papel central do colesterol no desenvolvimento da aterosclerose", observam os dois especialistas, da Universidade de Wisconsin-Madison, nos Estados Unidos. "Esta descoberta oferece uma pista interessante sobre um possível novo fator envolvido na origem da aterosclerose. Isso é muito relevante porque, embora a redução do colesterol — por meio de medicamentos chamados estatinas , por exemplo — possa reduzir efetivamente o risco de doenças cardiovasculares, uma proporção considerável de pessoas ainda sofre eventos cardiovasculares adversos, como infartos do miocárdio ou derrames", alertam. O próprio CNIC declarou em comunicado que o novo estudo "poderia revolucionar" o diagnóstico e o tratamento da aterosclerose.

Sancho destaca que o trabalho foi possível graças à colaboração de milhares de funcionários voluntários do Banco Santander em Madri, além do apoio de € 1 milhão da Fundação "la Caixa", € 150.000 do Conselho Europeu de Pesquisa e € 100.000 da Agência Estatal de Pesquisa.

A descoberta do efeito decisivo do propionato de imidazol na aterosclerose ocorre em um momento em que a comunidade científica desvenda o papel até então desconhecido dos micróbios intestinais em algumas doenças humanas. O biotecnólogo espanhol Cayetano Pleguezuelos e seus colegas do Instituto Hubrecht (Holanda) demonstraram em fevereiro de 2020 que uma cepa da bactéria Escherichia coli produz uma molécula tóxica chamada colibactina , que danifica o DNA das células humanas e causa tumores malignos.

Os casos de câncer colorretal estão disparando em pessoas com menos de 50 anos, por razões desconhecidas, dobrando em muitos países nas últimas duas décadas. Outro estudo , liderado pelo biólogo computacional Marcos Díaz Gay , sugeriu há apenas três meses que a toxina Escherichia coli está por trás dessa epidemia de câncer colorretal. "Em pacientes jovens, de até 39 anos, observamos esse padrão de colibactina em um em cada três casos", enfatizou Díaz Gay, do Centro Nacional de Pesquisa do Câncer, instituição localizada a poucos metros do CNIC.