Fagen worden beschouwd als de antibiotica van de toekomst, maar ze hebben hun potentieel nog niet ten volle benut

Van tuberculose en difterie tot koudvuur en sepsis: pas sinds de ontdekking van het eerste antibioticum, penicilline, bijna honderd jaar geleden, beschikken we over effectieve middelen tegen bacteriële ziekteverwekkers. Veel dodelijke ziekteverwekkers uit de afgelopen eeuwen hebben veel van hun angst verloren.

Maar het is al bijna net zo lang bekend dat bacteriën snel strategieën ontwikkelen om deze medicijnen te ontwijken. Paradoxaal genoeg zijn de antibiotica zelf hiervoor een reden: ze worden vaak te snel en onzorgvuldig voorgeschreven; soms stoppen patiënten te vroeg met de medicatie. Antibiotica worden ook in grote hoeveelheden gebruikt in de veehouderij. Dit biedt bacteriën volop mogelijkheden om resistent te worden door genetische aanpassing.

Dit heeft verwoestende gevolgen. Steeds meer bacteriën worden multiresistent. Dit betekent dat vrijwel geen enkel commercieel verkrijgbaar antibioticum effectief is tegen deze bacteriën. Volgens een prognose in het tijdschrift The Lancet sterven jaarlijks al miljoenen mensen aan infecties veroorzaakt door antibioticaresistente bacteriën; tegen 2050 worden meer dan 39 miljoen doden verwacht.

Wetenschappers zoeken daarom naar alternatieven voor traditionele antibiotica. Een voorbeeld hiervan zijn virussen die uitsluitend bacteriën infecteren en doden. Deze worden bacteriofagen genoemd, of kortweg fagen.

Fagen hechten zich aan een gastheerbacterie en brengen hun genetisch materiaal in de cel. De bacterie heeft geen andere keuze dan het virale DNA te repliceren en tientallen nieuwe fagen te produceren. Na een tijdje barsten ze uit de cel en infecteren andere bacteriën.

Deze uiterst efficiënte bacteriële slachting vindt dagelijks plaats, overal om ons heen. Eén milliliter zeewater bevat tot wel 100 miljoen fagen, en één gram grond kan er tien keer zoveel bevatten.

Meer dan honderd jaar geleden erkenden artsen het potentieel van fagen als middel om bacteriële infecties te bestrijden. Met de ontdekking van antibiotica in de jaren dertig raakten ze echter in de vergetelheid. De huidige crisis rond antibioticaresistentie zorgt voor een renaissance van deze kleine bacteriedoders. Hun grote voordeel: fagen doden ook bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica.

Natuurlijk voorkomende fagen zijn meestal zeer gespecialiseerd voor een specifieke gastheerbacterie. Dit heeft zeker voordelen. Breedspectrumantibiotica doden bijvoorbeeld niet alleen ziekteverwekkers, maar ook nuttige bacteriën in de darmen, soms met ernstige gevolgen. Een faag daarentegen herkent zijn gastheerbacterie en doodt alleen die, waardoor alle andere bacteriën met rust worden gelaten.

Deze specialisatie is echter een nadeel voor therapeutische toepassingen. Artsen kunnen alleen ziekteverwekkers behandelen waartegen fagen effectief zijn. Als een patiënt geïnfecteerd is met een multiresistente bacterie, zijn zelfs de beste fagentherapieën nutteloos als ze deze bacterie niet detecteren.

Samuel Kilcher wil daar verandering in brengen. "We willen fagen verbeteren door middel van engineering", zegt de viroloog, die tot voor kort leiding gaf aan een onderzoeksgroep naar het therapeutisch potentieel van bacteriofagen aan het Instituut voor Voeding, Voeding en Gezondheid (IFNH) van de ETH Zürich.

Kilcher legt het moleculaire engineeringwerk waar hij naar verwijst als volgt uit: Fagen gebruiken speciale eiwitstructuren op hun oppervlak om zich specifiek te binden aan de overeenkomstige eiwitten op "hun" bacterie. Onderzoekers noemen dit het sleutel-en-slotprincipe. Je kunt het je voorstellen als een kinderpuzzel: alleen het vierkante blokje past in het vierkante gat, niet het driehoekige of ronde.

Hier komen Kilchers onderzoekers in beeld. Ze modificeren de fagen in het lab zodat – om de metafoor te gebruiken – het vierkante blok naar behoefte kan worden vervangen door een driehoekig of rond blok. Zo ontstaan fagen op maat – synthetische of 'gemanipuleerde' bacteriële virussen uit een modulair systeem.

Bovendien kunnen wetenschappers de fagen gebruiken om nieuwe eigenschappen te ontwikkelen. Zo infecteert de bacterie Pseudomonas aeruginosa vaak de longen van patiënten met cystische fibrose. Getroffenen hebben dik slijm in hun longen, wat ademhalen bemoeilijkt en longontsteking bevordert. De bacterie produceert ook zelf slijm en beschermt zichzelf zo tegen zowel het immuunsysteem als antibiotica.

Samuel Kilcher en zijn collega's bouwen fagen die niet alleen Pseudomonas aeruginosa betrouwbaar detecteren en doden, maar ook een enzym afscheiden dat het bacteriële slijm afbreekt. Hierdoor kunnen conventionele antibiotica de bacteriën weer bereiken.

Het gelijktijdig gebruik van verbeterde fagen en effectieve antibiotica kan de pathogene longbacteriën specifiek en efficiënt bestrijden, waardoor het risico op resistentieontwikkeling afneemt. Longcellen en andere nuttige bacteriën blijven daarbij onaangetast.

Om dergelijke ideeën te vertalen naar fagentherapie die mensen helpt, richtte Kilcher vorig jaar het bedrijf Phalconbio op in Wädenswil. Technisch gezien is er al veel mogelijk, zegt de oprichter van het bedrijf. Toch aarzelen wetgevers nog.

Tot op heden is wereldwijd nog geen enkele faagtherapie goedgekeurd. De wettelijke drempels voor biologische geneesmiddelen zijn te hoog. Aanvragen kunnen daarom alleen worden ingediend in de vorm van zogenaamde individuele therapeutische studies. In België bijvoorbeeld bereiden gespecialiseerde apotheken faagcocktails voor individuele patiënten.

De aarzeling van de regelgevende instanties is begrijpelijk, zegt Kilcher: "Ze willen weten hoe een geneesmiddel wordt opgenomen, hoe het zich in het lichaam verspreidt en hoe het wordt uitgescheiden." Hiervoor bestaan klinische studies. Fagen zijn echter virussen die zich in bacteriële cellen kunnen vermenigvuldigen – en dus ook in de patiënt. De regelgeving die voor chemische werkzame stoffen is ontwikkeld, kan niet direct op deze processen worden toegepast.

Toch blijft Kilcher vol vertrouwen: "Als klinische onderzoeken aantonen dat fagentherapieën werken en veilig zijn, zal ook het regelgevingsproces worden aangepast." Verschillende therapeutische fagen ondergaan momenteel dergelijke klinische onderzoeken.

Een ander probleem: in theorie moet elke faagformulering apart worden goedgekeurd, wat complex en kostbaar is. Kilcher pleit voor meer flexibiliteit, zoals bijvoorbeeld bij de griepvaccinatie: de samenstelling van het vaccin verandert jaarlijks omdat het griepvirus snel muteert. Toch worden er niet elk jaar nieuwe klinische studies uitgevoerd. Het is voldoende om te weten dat de zeer vergelijkbare vaccins in principe effectief zijn gebleken in klinische studies.

Evenzo zou het goedkeuringsproces voor synthetische fagen vereenvoudigd kunnen worden als de kit zelf als medicijn zou worden goedgekeurd. De verwisselbare bindingsstructuren – de blokken – zouden dan slechts een aanzienlijk verkort testproces hoeven te ondergaan. Vooral omdat de aanpassingen aan de fagen volgens Kilcher "zeer conservatief" zijn: "We stoppen niets in of op de fagen dat niet ook in de natuur zou kunnen voorkomen."

Zulke gemanipuleerde fagen zijn relatief eenvoudig te produceren in een reageerbuis. Wetenschappers combineren het faaggenoom met bouwstenen en enzymen van bacteriën. Na korte tijd drijven de functionele fagen in de reageerbuis.

Deze celvrije productiemethode vereist geen levende gastheerbacteriën, wat het proces vereenvoudigt. En het exacte uiterlijk van het DNA dat in het reactievat terechtkomt, kan bijna willekeurig worden aangepast. "Je kunt je droomfagen samenstellen", zegt Kilcher, maar hij waarschuwt: "Wat goed werkt in onderzoek, moet nog in de praktijk worden bewezen."

Om dit te bereiken, heeft de industrie financiering en planningszekerheid nodig. Momenteel wordt marktgericht fagenonderzoek in Europa voornamelijk uitgevoerd door kleine biotechbedrijven, zegt Kilcher – bedrijven zoals Phalconbio of de in München gevestigde startup Invitris, die een platform ontwikkelt voor celvrije fagenproductie. "De ontwikkeling van nieuwe antibacteriële therapieën is niet winstgevend genoeg voor grote farmaceutische bedrijven."

Vooral met het oog op de enorme dreiging die uitgaat van multiresistente bacteriën, eist hij daarom: "De politiek moet hier een duidelijker standpunt innemen, de regelgevingsbarrières wegnemen en duidelijk maken dat dergelijke innovatieve producten wenselijk zijn."

Ook het Bureau voor Technologiebeoordeling, dat de Duitse Bondsdag adviseert, onderschrijft deze visie. In een innovatieanalyse uit 2023 bevelen de wetenschappelijke experts aan om het potentieel van fagen meer te benutten en te onderzoeken.

In de toekomst zou zich dus het volgende scenario kunnen voordoen: een medisch team neemt wattenstaafjes en een urinemonster af bij een patiënt met ernstige blaasontsteking. Ze testen beide ter plekke met behulp van fagen die speciaal zijn ontwikkeld voor diagnostiek, totdat duidelijk is om welke bacterie het gaat. Een algoritme identificeert automatisch een optimale therapeutische faag, stuurt de genetische blauwdruk ervan naar een bedrijf dat het synthetische virus produceert – gepersonaliseerd en in een reageerbuis – en stuurt het per koerier naar de dokterspraktijk. De gerichte faagtherapie begint slechts één dag na het doktersbezoek.