Ralentir la maladie d’Alzheimer grâce au lithium : l’« étincelle » qui déclenche la maladie a-t-elle été découverte ?

Quelle est l'étincelle initiale qui déclenche la maladie d'Alzheimer ? Une équipe de chercheurs de la Harvard Medical School a répondu à cette question , après avoir identifié une carence en lithium dans le cerveau comme la cause de la maladie .

L'étude, publiée dans Nature, démontre pour la première fois que le lithium est naturellement présent dans le cerveau , le protège de la neurodégénérescence et maintient le fonctionnement normal de tous les principaux types de cellules cérébrales. Fruit de dix années de travail, ces résultats s'appuient sur une série d'expériences sur des souris et sur des analyses de tissus cérébraux humains et d'échantillons sanguins provenant de personnes à différents stades de santé cognitive. Le résultat est prometteur : lorsque le lithium est épuisé dans l'organisme, le risque de perte de mémoire augmente, mais sa réintroduction peut inverser ce déclin.

Comment se développe la maladie d’Alzheimer ?

Une équipe de recherche de Harvard a découvert que les premiers signes de la maladie d'Alzheimer surviennent en conjonction avec une perte de lithium dans le cerveau humain. Lors de leur dernière série d'expériences, l'équipe a découvert qu'un nouveau composé de ce métal est capable d'échapper à la capture par les plaques amyloïdes , les protéines impliquées dans la maladie.

Touchant entre 50 et 400 millions de personnes dans le monde, la maladie d'Alzheimer implique diverses anomalies cérébrales, telles que des amas de protéine bêta-amyloïde, des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau (présente dans les neurones cérébraux) et la perte d'une protéine protectrice appelée « Rest », mais ces anomalies n'ont jamais permis d'élucider l'histoire complète de la maladie. Par exemple, certaines personnes atteintes de ces anomalies ne présentent aucun signe de déclin cognitif . De plus, les traitements récemment développés ciblant la protéine bêta-amyloïde ne parviennent généralement pas à inverser la perte de mémoire et ne réduisent que modestement le rythme du déclin.

Des facteurs génétiques et environnementaux influencent également le risque de maladie d'Alzheimer, mais les scientifiques se demandent depuis longtemps pourquoi certaines personnes présentant les mêmes facteurs de risque développent la maladie et d'autres non. Selon les auteurs de l'étude, le lithium pourrait être le chaînon manquant. « L'idée qu'une carence en lithium puisse être une cause de la maladie d'Alzheimer est nouvelle et suggère une approche thérapeutique différente », a déclaré l'auteur principal Bruce Yankner, professeur de génétique et de neurologie à l'Institut Blavatnik de la Harvard Medical School.

Les dépôts de bêta-amyloïde représentent le stade précoce de la maladie et transportent du lithium. De faibles concentrations de ce métal sont associées à des modifications de la structure cérébrale, notamment des troubles de la mémoire. Les auteurs ont identifié une classe de composés du lithium capables d'échapper à la capture par la bêta-amyloïde . Des tests sur des souris traitées avec le composé le plus puissant capable d'échapper à la bêta-amyloïde, l'orotate de lithium, ont inversé la pathologie de la maladie d'Alzheimer , prévenu les lésions des cellules cérébrales et restauré la mémoire.

Le « pouvoir » du lithium

Le lithium s'est déjà révélé un allié précieux en médecine humaine. Il est utilisé pour traiter les troubles bipolaires et les troubles dépressifs majeurs, mais les doses administrées aujourd'hui sont bien supérieures à celles que les chercheurs estiment suffisantes pour limiter les pertes de mémoire. Avec un millième de la dose, les souris traitées pendant presque toute leur vie adulte n'ont montré aucun signe de toxicité .

« Il faut être prudent lorsqu'on extrapole les données d'études sur la souris, car on ne peut jamais connaître avec certitude l'efficacité réelle avant de la tester dans le cadre d'un essai clinique contrôlé chez l'homme », a déclaré Yankner. « Mais jusqu'à présent, les résultats sont très encourageants. »

L'étude

Il y a plus de dix ans, le Dr Yankner s'est intéressé à la présence de métaux dans le cerveau humain et à l'impact de leurs concentrations sur certaines parties de celui-ci. Pour étudier la présence de lithium dans le cerveau humain, le laboratoire de Harvard s'est associé au Rush Memory and Aging Project de Chicago, qui possède une importante collection de tissus cérébraux post-mortem, donnés par des milliers de participants , couvrant l'ensemble des pathologies et la santé cognitive.

Disposer de cette richesse de données était crucial, car étudier le cerveau aux stades avancés de la maladie d'Alzheimer, c'est « comme observer un champ de bataille après une guerre », a expliqué Yankner : les dégâts sont importants et il est difficile de comprendre comment tout a commencé. Mais aux premiers stades, « avant que le cerveau ne soit gravement endommagé, on peut obtenir des indices importants ».

C'est précisément durant ces phases que les niveaux de lithium dans le cerveau ont progressivement diminué , à mesure que la maladie d'Alzheimer progressait dans les tissus cérébraux. « Le lithium s'est avéré similaire à d'autres nutriments que nous consommons dans l'environnement, comme le fer et la vitamine C », a déclaré Yankner. « C'est la première fois que l'on démontre que le lithium existe à un niveau naturel biologiquement significatif, sans avoir à l'administrer sous forme de médicament. »

Yankner et ses collègues sont allés plus loin en constatant que nourrir des souris saines avec un régime pauvre en lithium réduisait les concentrations cérébrales de ce métal à des niveaux similaires à ceux observés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Chez la souris, la carence en lithium accélérait la formation de plaques bêta-amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires ; activait des cellules inflammatoires appelées microglies, altérant leur capacité à dégrader l'amyloïde ; provoquait une perte de synapses ; et accélérait le déclin cognitif et la perte de mémoire, autant de caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.

Les résultats

Les résultats montrent que l'apport de lithium par l'administration d'orotate de lithium dans l'eau des souris a inversé les dommages liés à la maladie et restauré la mémoire, même chez les souris âgées atteintes d'une maladie avancée. Notamment, le maintien d'un taux de lithium stable dès la petite enfance a permis de prévenir l'apparition de la maladie d'Alzheimer, une découverte qui confirme que le lithium alimente le processus pathologique.

« Ce qui me frappe le plus avec le lithium, c'est son effet généralisé sur les différentes manifestations de la maladie d'Alzheimer. Je n'ai jamais rien vu de tel depuis toutes mes années de travail sur cette maladie », a déclaré Yankner. L'innocuité et l'efficacité du lithium pour protéger contre la neurodégénérescence chez l'humain n'ayant pas encore été prouvées, Yankner souligne que les composés de lithium ne doivent pas être pris seuls. Il a toutefois exprimé un optimisme prudent quant à l'entrée prochaine d'essais cliniques de l'orotate de lithium ou d'un composé similaire, ce qui pourrait à terme changer le cours du traitement de la maladie d'Alzheimer. « J'espère que le lithium aura un effet plus profond que les traitements anti-amyloïdes, non seulement en atténuant, mais en inversant le déclin cognitif et en améliorant la vie des patients », a-t-il conclu.