Essais de thérapie génique contre la polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire auto-immune qui survient environ trois fois plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. Elle touche principalement les articulations, qui deviennent généralement gonflées et douloureuses. Il s’agit d’une maladie chronique pour laquelle il n’existe pas de remède définitif. Les thérapies actuellement disponibles visent à réduire l’inflammation et les symptômes qui en découlent, dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients. Mais plusieurs types de thérapies géniques sont à l’étude, visant à contrer les mécanismes auto-immuns, c’est-à-dire ceux par lesquels le système immunitaire attaque les tissus articulaires à l’origine de la maladie.

Les chiffres de la polyarthrite rhumatoïde

Selon les données de l'Institut Supérieur de Santé, mises à jour en février 2023, on estime qu'en Italie, il y a entre 200 000 et 300 000 personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, soit environ 0,5 % de la population. La maladie peut apparaître à tout âge, mais dans la plupart des cas, elle survient entre 40 et 60 ans. L'évolution de la maladie varie considérablement d'un individu à l'autre, mais elle se caractérise très souvent par une alternance de phases aiguës et de moments où les symptômes sont presque absents. En plus des articulations, la polyarthrite rhumatoïde peut également affecter divers organes internes, avec une inflammation, par exemple, de la membrane qui recouvre le cœur (péricardite), des vaisseaux sanguins (vascularite), de la membrane pulmonaire (pleurésie) et des glandes lacrymales et salivaires.

Thérapies déjà utilisées contre la polyarthrite rhumatoïde

Les traitements actuels de la polyarthrite rhumatoïde visent à réduire l’inflammation pour limiter les dommages articulaires et l’invalidité qui peut en résulter. Actuellement, il existe deux grandes catégories de médicaments : les médicaments symptomatiques et les médicaments modificateurs de la maladie. Les premiers comprennent les anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que le kétoprofène, l’ibuprofène, etc.) et les corticostéroïdes.

La deuxième catégorie comprend les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), dont le méthotrexate est l’un des plus utilisés. Ce sont des médicaments qui permettent généralement de réduire considérablement les symptômes et d’améliorer la fonctionnalité de vos articulations, même s’ils peuvent prendre quelques mois pour montrer leur efficacité. De plus, ils peuvent provoquer des effets secondaires tels que diarrhée, perte d’appétit, maux de tête et peuvent affecter la fonction hépatique.

Enfin, ces dernières années, des médicaments dits biologiques sont apparus, qui ciblent des cellules spécifiques du système immunitaire. Ils sont généralement utilisés lorsque les médicaments traditionnels ne sont pas efficaces, seuls ou en co-administration avec ces derniers.

La promesse des thérapies géniques

Comme le rapporte un article de Medscape qui fait le point sur ce front de recherche – encore considéré comme balbutiant et entièrement expérimental – plusieurs thérapies géniques pour la polyarthrite rhumatoïde étudiées aux États-Unis reposent sur la technique d’édition génétique Crispr/Cas9. En général, il s'agit d'un système qui permet de modifier le génome d'une cellule en coupant l'ADN au niveau d'une séquence spécifique, dans le but d'éliminer ou de remplacer un certain fragment.

Un exemple d’utilisation de cette technique dans le contexte de la polyarthrite rhumatoïde est une thérapie visant à modifier un allèle du gène Hla-Drb1 qui augmente le risque de développer des formes sévères de la maladie. En pratique, explique Medscape , qui a interrogé l'un des scientifiques impliqués dans le projet, il s'agirait de prélever des cellules souches de la moelle osseuse de patients malades, de modifier l'allèle en question à l'aide de Crispr/Cas9, puis de réinjecter les cellules modifiées dans le même patient. Ces dernières, en mûrissant et en se spécialisant, devraient alors générer des cellules du système immunitaire qui ne sont pas autoréactives et qui remplacent lentement celles non modifiées. La première étude clinique pourrait débuter dès l’année prochaine.

Un autre exemple implique l’utilisation de Crispr/Cas9 pour créer des cellules capables de détecter les niveaux de cytokines pro-inflammatoires produites par le corps pour déclencher une libération proportionnelle de molécules qui neutralisent l’inflammation. Les cellules, ensuite placées sur un support cartilagineux spécial et implantées, deviendraient une sorte de « thermomètre » interne capable d’activer la réponse thérapeutique uniquement dans la mesure nécessaire et au moment réellement nécessaire. Dans ce cas, l'approche est étudiée sur des modèles animaux et est en fait conçue pour le traitement de l'arthrose - une maladie qui n'est pas de nature auto-immune et donc différente de la polyarthrite rhumatoïde, avec laquelle elle partage cependant l'aspect inflammatoire, comme l'expliquent les auteurs de la recherche.

Les dernières études sur l’utilisation contre la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrose élargissent encore la recherche dans le domaine des thérapies avancées en rhumatologie. Par exemple, l’utilisation expérimentale de thérapies à base de cellules CAR-T contre le lupus érythémateux disséminé chez les adultes et certains enfants est également récente.