Gen tedavisi, doğuştan sağırlığı olan çocuklarda işitmeyi kısmen geri kazandırıyor

Çinli bir grup araştırmacı, kalıtsal bir sağırlık türü için gen tedavisi üzerine klinik bir çalışmanın sonuçlarını yayınladı. Adeno ilişkili bir virüs kullanılarak hastaların iç kulak kokleasına normal bir gen aktarıldı. Tedavi herhangi bir ciddi yan etkiye neden olmadı, ancak çocuklarda işitme duyusunu kısmen geri kazandırdı. Araştırmacılar, bu yaklaşımın diğer kalıtsal sağırlık türlerine sahip hastalarda da kullanılabileceğini umuyor.

Bazı genlerdeki mutasyonlar, sendrom dışı sağırlığa, yani başka klinik belirtiler olmaksızın kısmi veya tam işitme kaybına yol açabilir. Bu bozuklukların çoğu (yaklaşık %80'i) otozomal resesif olarak kalıtılır; yani cinsiyete bakılmaksızın ve varsa, hasarlı genin işlevini tek "sağlıklı" genle telafi etme olasılığı vardır (bu, tek böbrekle yaşamaya benzer).

Sendrom dışı sağırlık türlerinin ayrı isimleri yoktur, ancak keşfedilme sırasına bağlı olarak yalnızca numaralandırılırlar. Her biri bir genle ilişkilidir.

Özellikle otozomal resesif sağırlık 9, otoferlin proteini genindeki bir mutasyonla ilişkilidir ( OTOF , Şekil 1, bkz. otoferlin ). Genin bu adı ve adlandırması, klasik yöntemlerle - kalıtsal sağırlık vakalarıyla ilişkili bir lokus için hedefli bir arama - keşfedilmiş olmasından kaynaklanmaktadır. Gen, tüm genom arama yöntemlerinin icadından önce keşfedildiği için "şanslıydı" - bu nedenle, tüm genom okunurken gene atanan harf ve rakamlardan oluşan bilgilendirici olmayan bir isme değil, mutasyonunun neden olduğu hastalığın klinik tablosunu yansıtan güzel bir isme sahiptir. Otozomal resesif sağırlık 9'un, genetik bağlantısı da dahil olmak üzere, oldukça uzun zamandır bilindiği ortaya çıktı.

Otoferlin, nörotransmitterleri depolayan zar keseciklerinin hücre zarıyla kaynaşmasını sağlayan geniş bir protein ailesine aittir. İç kulaktaki kokleanın olağandışı sinapsları için normal işlevi gereklidir.

Kokleanın Korti organında , işitme sinirinin sinir lifleri ses titreşimlerini doğrudan algılamaz: bu işlev, bir ses dalgasının etkisi altında titreşen ve buna bir elektrik sinyaliyle yanıt veren tüy hücreleri tarafından gerçekleştirilir (Şekil 2). Ancak bunlar ile işitme sinirinin lifleri arasında doğrudan bir elektriksel temas yoktur; bu nedenle, uyarım iletimi, tüy hücreleri tarafından membran keseciklerinde önceden hazırlanan nörotransmitter glutamat aracılığıyla gerçekleştirilir. Tüy hücreleri elektriksel olarak uyarıldığında, keseciklerin zamanla "açılması" ve glutamat'ın sinaptik aralığa salınması için otoferlin gereklidir; burada glutamat, işitme sinirinin liflerindeki reseptörler tarafından hissedilir (Şekil 3).

Otoferlin genindeki bir mutasyon, protein inaktivasyonuna ve kıl hücrelerinin nörotransmitter salgılayamamasına yol açar. Bu nedenle hastalık klinik olarak işitme siniri nöropatisi olarak kendini gösterir. Enstrümantal çalışmalar, kıl hücrelerinin canlılığını göstermektedir: sese yanıt olarak elektriksel potansiyel üretmeye devam ederler ve titreşimleri kokleadan gelen bir ses olarak kaydedilebilir ( otoakustik emisyon ). Ancak beyin sapının işitsel uyarılmış potansiyellerini ölçme girişimi, işitme siniri boyunca sinyalin beyne hiç ulaşmadığını veya keskin bir şekilde zayıfladığını göstermektedir (ikinci durumda, hasta zayıf işitmeye devam eder - kulak kepçesinin yakınında bir çığlık duyabilir).

Bu kalıtsal sağırlık türünde iç kulağın tüm yapılarının prensipte sağlam olduğu ve kıl hücrelerine normal bir otoferlin geni iletilmesinin, ondan işlevsel bir protein sentezlenmesi için yeterli olduğu ortaya çıktı. Ardından, veziküllerin zarla kaynaşması sağlanacak, sinaptik aralık sese yanıt olarak bir nörotransmitter ile doldurulacak ve hasta işitme yetisini kazanacaktır.

Bu tür bir manipülasyon , adeno-ilişkili virüs sayesinde yalnızca zigotta değil, halihazırda oluşmuş bir organizmada da gerçekleştirilebilir. Etki prensibi Sputnik V aşısına benzer: adenovirüs aşısı, kas hücrelerini virüsün S-proteinini sentezlemeye "zorlar" ve normal otoferlin geninin eklendiği adeno-ilişkili virüs, saç hücrelerini normal otoferlin sentezlemeye "zorlayabilir".

Elbette, böyle bir adenovirüsün enjeksiyonu deltoid kasına değil, iç kulağın kokleasına yapılmalıdır. Neyse ki, KBB doktorları böyle bir müdahaleyi nispeten güvenli bir şekilde gerçekleştirebilirler - koklear implantasyonda gerçekleştirilen birçok müdahale sayesinde iç kulağa cerrahi erişim sağlanmıştır. Kokleanın kendisi bir kemik yapı olduğundan, iğne yuvarlak pencerenin zarından içeri sokulur.

İç kulağın kokleasının (dış duvarları kemik dokusuyla temsil edilir) yumuşak zarlarla kaplı iki penceresi olduğunu hatırlatayım. Oval pencere, sesi mekanik olarak kokleaya ileten orta kulak kemiklerinden biri olan üzengi kemiği tarafından sıkıştırılır. Dolayısıyla, oval pencere zarından enjeksiyon yapmak imkansızdır.

Ancak, ek kemiklerden arındırılmış yuvarlak bir pencere de vardır. Onu örten zarın görevi, kokleayı dolduran sıvının hareketine serbest alan sağlamaktır: Sonuçta, herhangi bir sıvı gibi sıkıştırılamaz ve serbest bir zar olmadan hafif sesleri duyamazdık ve ilk yüksek ses, su darbesi nedeniyle kokleayı tahrip ederdi.

Evrimsel olarak, yuvarlak pencere zarı bu amaç için oluşturulmuştur. Ancak, gördüğümüz gibi, bir enjeksiyon için kullanışlı olmuştur...

Normal otoferlin genini taşıyan adeno-ilişkili bir virüs 2024 yılında geliştirildi. Aynı zamanda, 1 ila 11 yaş arası 6 hasta olmak üzere birkaç çocuk üzerinde test edildi. Tedavi, çocukların normal bir sohbet seviyesinde iletişim kurabilmelerini sağladı - ki bu zaten bir başarı! Ancak bu, klinik bir çalışma için çok dar bir yaş grubu. "Tedavi edici" virüsün ergenlerde mi yoksa bebeklerde mi işe yaradığını bilmiyorduk - sonuçta bir hasta bu yaşta bir odyoloğa gidebilir.

Nature Medicine dergisinde yakın zamanda yayınlanan bir makale, normal otoferlin genini taşıyan adeno-ilişkili bir virüsle gen tedavisinin ilk tam ölçekli klinik çalışmasını anlatıyor . "Tam ölçekli" burada göreceli bir terim. Söz konusu patoloji, diğer birçok gen hastalığı gibi yetim bir hastalıktır. Bu nedenle, çalışmaya yalnızca 10 hasta ve 13 kulak dahil edilmiştir. Peki neden böyle bir tutarsızlık var? Gerçek şu ki, çoğu hasta yalnızca bir kulağa, yalnızca birkaçı ise her iki kulağa enjeksiyon almaktadır. Bu, hastanın işitme kaybı varsa komplikasyon riskini azaltır.

Çalışma ayrıca karşılaştırmalı değildi, yani bir kontrol grubu yoktu. Müdahalenin niteliği göz önüne alındığında, bu haklı bir gerekçedir: Kokleaya plasebo enjekte etmek, hasta için faydalarına kıyasla kabul edilemez derecede yüksek riskler taşırdı. Ancak bu, bebeklerden ergenlere kadar tüm pediatrik hasta yelpazesini kapsayan ilk çalışmadır.

"Hastanedeki ortalama sıcaklığı" - yani tüm hastaların ortalama değerlerini - ele alırsak, oldukça cesaret verici bir tablo ortaya çıkıyor. Tedaviden önce hastalar ortalama olarak yalnızca 106 desibelden başlayan sesler duyuyorlardı - bu bir matkap veya uçak motorunun sesine denk geliyor. Tedavinin sonunda ise hastalar ortalama olarak 52 desibelden başlayan sesler duyuyorlardı - ki bu zaten yüksek sesli bir konuşma veya elektrik süpürgesinin sesi. Yani, böyle bir tedaviden sonra neredeyse ortalama bir çocukla konuşmak mümkündü.

Ne yazık ki, başarı oranı hastadan hastaya değişiyordu. En iyi sonuç, tedaviye neredeyse tamamen işitme kaybıyla yanıt veren yedi yaşında bir kız çocuğunda elde edildi. Genel olarak, etki 5-8 yaş grubunda en yüksekti. Ergenler ve 1-2 yaş arası çocuklar tedaviye daha kötü yanıt verdi. Küçük çocuklar araştırmacılar için özellikle kafa karıştırıcıydı: Erken çocukluk döneminde vücudun telafi edici yeteneklerinin neredeyse sınırsız olduğuna genel olarak inanılır. Araştırmacılar, enjekte edilen sıvı hacminin bebek kokleasına hidrolik hasar vermesi de dahil olmak üzere çeşitli hipotezleri test ettiler, ancak tatmin edici bir açıklama bulamadılar.

Tedavi sırasında veya sonrasındaki altı ay boyunca ciddi bir yan etki görülmedi. Küçük yan etkilerden biri, kandaki nötrofil seviyesinde bir düşüş oldu; bu, laboratuvar testlerinde bir değişiklik olarak kaldı ve küçük hastaların yaşamlarını önemli ölçüde etkilemedi.

Tedavinin etkisi göreceliydi, ancak kendi başına ortaya çıkışı önemli bir atılımı temsil ediyor. Bu, koklea yapıları için gen terapisinin etkililiğini ve güvenliğini gösteren ilk çalışma ve gelecekteki diğer sağırlık türlerinin tedavisi için büyük bir rezerv. Makaleyle ilgili bir basın açıklamasında araştırmacılar, bu gelişmeleri daha yaygın kalıtsal sağırlık türlerini, örneğin GJB2 ve TMC1 genleriyle ilişkili olanları tedavi etmek için kullanabilecekleri umudunu dile getirdiler. Araştırmacılara göre, şimdiye kadar bu türleri yalnızca laboratuvar hayvanlarında tedavi etme girişimleri yapıldı, bu nedenle işitme cihazları yerine özel yapım adeno ilişkili virüslerden bahsetmek için henüz çok erken. Ama kim bilir, belki yakında bu konuda da yazarlar...

Kaynak: Jieyu Qi, Liyan Zhang, Ling Lu, Fangzhi Tan, Cheng Cheng, Yicheng Lu, Wenxiu Dong, Yinyi Zhou, Xiaolong Fu, Lulu Jiang, Chang Tan, Shanzhong Zhang, Sijie Sun, Huaien Song, Maoli Duan, Dingjun Zha, Yu Sun, Xia Gao, Lei Xu, Fan-Gang Zeng ve Renjie Chai. Otozomal resesif sağırlık için AAV gen terapisi 9: tek kollu bir deneme // Nature Medicine . 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03773-w.

Georgy Kurakin