MIT Araştırmasından Yeni İpuçları: Yüksek Yağlı Diyet Hücresel Metabolik Disfonksiyona Yol Açıyor

Yüksek yağlı bir diyet yemek uzun zamandır bir dizi sağlık sorunuyla ilişkilendirilmiştir, sadece kilo alımı değil aynı zamanda diyabet ve diğer kronik hastalık riskinde artış. Hücresel düzeyde, vücut yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak yüzlerce değişikliğe uğrar. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'ndeki (MIT) araştırmacılar şimdi bu değişikliklerden bazılarını ana hatlarıyla açıklamış ve kilo alımıyla yakından ilişkili olan metabolik enzimlerin düzensizliğine odaklanmışlardır .

Fare modelleri üzerinde yürütülen çalışma, şeker, lipit ve protein metabolizmasında yer alan yüzlerce enzimin yüksek yağlı bir diyetten etkilendiğini ortaya koydu. Bu metabolik bozulmalar, insülin direncinin artmasına ve reaktif oksijen türleri (ROS) olarak bilinen zararlı moleküllerin birikmesine yol açıyor. İlginç bir şekilde, bu etkiler erkek farelerde dişi farelere göre daha belirgindi . Araştırmacılar ayrıca, bu hasarın çoğunun hayvanlara yüksek yağlı diyetle birlikte bir antioksidan verilerek tersine çevrilebileceğini gösterdi.

Molecular Cell'de yayınlanan yeni çalışmanın baş yazarı ve eski MIT doktora sonrası araştırmacısı Tigist Tamir, " Metabolik stres koşulları altında, enzimler başlangıçta mevcut olduklarından daha zararlı bir durum üretmeye etkilenebilirler " dedi. " Antioksidan çalışmayla gösterdiğimiz şey, onları farklı, daha az işlevsiz bir duruma geri döndürebileceğinizdir ." MIT'nin Koch Bütünsel Kanser Araştırmaları Enstitüsü'nden Profesör Forest White, makalenin kıdemli yazarıdır.

Önceki araştırmalarda, White'ın laboratuvarı yüksek yağlı bir diyetin hücreleri kronik stresin yaptığı birçok aynı sinyal yolunu aktive etmeye teşvik ettiğini gözlemlemişti. Yeni çalışmada, araştırmacılar bu tepkilerde enzim fosforilasyonunun rolünü daha derinlemesine incelemek istediler .

Fosforilasyon veya bir fosfat grubunun eklenmesi, enzim aktivitesini açıp kapatabilen önemli bir işlemdir . Kinaz adı verilen belirli enzimler tarafından kontrol edilen bu mekanizma, hücrelerin içlerinde zaten mevcut olan enzimlerin aktivitesini ince ayarlayarak çevresel koşullara hızla yanıt vermesini sağlar . Metabolizmayla (gıdayı proteinler, lipitler ve nükleik asitler gibi temel moleküllerin yapı taşlarına dönüştürme süreci) ilgili çok sayıda enzimin fosforilasyona uğradığı bilinmektedir.

Metabolizmayla ilgili olanlara odaklanarak fosforile edilmiş insan enzimlerinin veritabanlarının analizi, birçoğunun elektronları bir molekülden diğerine aktaran oksidoredüktazlar sınıfına ait olduğunu ortaya koydu. Bu enzimler, glikozu pirüvata parçalama süreci olan glikoliz gibi metabolik reaksiyonlar için gereklidir. Tanımlanan yüzlerce enzim arasında, enerji üretmek için şekerlerin parçalanmasında rol oynayan IDH1 ve yağ asidi metabolizması için gerekli olan AKR1C1 öne çıkıyor. Birçok fosforile edilmiş enzimin ayrıca, birçok hücresel işlev için gerekli olan ancak aşırı birikmeleri durumunda potansiyel olarak zararlı olan reaktif oksijen türlerini (ROS) yönetmek için önemli olduğu bulundu.

Bu enzimlerin fosforilasyonu, gıda alımına yanıt vermek için birlikte çalıştıklarında aktivitelerini artırabilir veya azaltabilir. Bu çalışmada tanımlanan metabolik enzimlerin çoğu, etki ettikleri moleküllere bağlanmak veya dimerler (bir araya gelerek işlevsel bir enzim oluşturan protein çiftleri) oluşturmak için önemli olan enzim bölgelerindeki yerlerde fosforile edilir.

" Tigist'in çalışması, metabolik ağlar boyunca akışı kontrol etmede fosforilasyonun önemini kategorik olarak göstermiştir. Bu, onun yaptığı bu sistemler çalışmasından çıkan temel bir anlayıştır ve biyokimya ders kitaplarında klasik olarak ele alınmayan bir şeydir ," dedi White .

Bu etkileri bir hayvan modelinde incelemek için araştırmacılar iki grup fareyi karşılaştırdılar : biri yüksek yağlı bir diyetle, diğeri normal bir diyetle beslendi. Genel olarak, metabolik enzimlerin fosforilasyonunun, hücrelerin redoks dengesizliğinde olduğu ve nötrleştirebileceklerinden daha fazla reaktif oksijen türü ürettiği işlevsiz bir duruma yol açtığını buldular. Bu fareler ayrıca kilo aldı ve insülin direnci geliştirdi.

White, " Uzun süreli yüksek yağlı beslenmenin sonucunda, redoks homeostazından daha fazla hastalığa yatkın bir ortama doğru kademeli bir kayma görüyoruz " dedi.

Bu etkiler erkek farelerde dişi farelere göre çok daha belirgindi. Aslında dişiler, yağın işlenmesi ve diğer amaçlar için kullanılmasıyla ilgili metabolik yolları aktive ederek yüksek yağlı diyeti daha iyi telafi edebildiler.

Tamir, "Öğrendiğimiz şeylerden biri, bu fosforilasyon olaylarının genel sistemik etkisinin, özellikle erkeklerde, redoks homeostazında artan bir dengesizliğe yol açmasıydı. Kadınlara göre çok daha fazla stres ve çok daha belirgin bir metabolik disfonksiyon fenotipi ifade ediyorlardı," diye açıkladı .

Özellikle ümit verici sonuçlardan biri , yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelere BHA adı verilen bir antioksidan verilmesinin bu etkilerin çoğunu tersine çevirdiği keşfiydi. Bu fareler, aynı diyetle beslenen diğer farelerin aksine, kilo alımında önemli bir azalma gösterdi ve prediyabetik olmadılar. Antioksidan tedavisinin hücreleri daha az reaktif oksijen türüyle daha dengeli bir duruma döndürdüğü görülmektedir. Ek olarak, metabolik enzimler bu farelerde sistemik restorasyon ve değişmiş fosforilasyon durumu gösterdi.

" Bunlar çok fazla metabolik işlev bozukluğuna yol açıyor, ancak buna karşı koyan bir şeyle birlikte uygulandığında, bir nebze normalliği korumak için yeterli rezervleri oluyor. " , diye sonlandırdı Tamir . " Çalışma, hücreleri farklı bir duruma getirmek için biyokimyasal olarak bir şeylerin gerçekleştiğini öne sürüyor - normal bir duruma değil, sadece doku ve organizma düzeyinde farelerin artık daha sağlıklı olduğu farklı bir duruma ."

Dr. Tamir, Kuzey Carolina Üniversitesi Chapel Hill'deki yeni laboratuvarında, antioksidan tedavisinin obeziteyle ilişkili metabolik işlev bozukluğunu önlemede veya tedavi etmede etkili bir yol olup olmadığını ve böyle bir tedavinin en uygun zamanlamasının ne zaman olduğunu araştırmayı planlıyor.

Araştırmanın finansmanı kısmen Burroughs Wellcome Fonu, Ulusal Kanser Enstitüsü, Ulusal Sağlık Enstitüleri, MIT Ludwig Merkezi ve MIT Hassas Kanser Tıbbı Merkezi tarafından sağlandı.

Kapak görseli Gemini'nin desteğiyle hazırlanmıştır