Araştırmacılar Juan Fortea ve Luis Gandía: "Alzheimer'da, onkolojide olduğu gibi kişiselleştirilmiş tıbba doğru ilerlemeliyiz."

Alzheimer araştırmaları dönüşümsel bir dönemden geçiyor. İlk kez, monoklonal antikorlar lecanemab ve donanemab olan ilaçlar, bilişsel gerilemenin erken evrelerini yavaşlatmak için kullanılabiliyor; ancak etkinlikleri, yan etkileri ve yüksek maliyetleri yoğun tartışmalara yol açmaya devam ediyor . Tartışmalı lecanemab, Nisan ayından beri Avrupa'da satışa sunulmak üzere onaylandı ve Avrupa İlaç Ajansı (EMA), ilk reddi yeniden değerlendirdikten sonra 25 Temmuz'da donanemab'ın onaylanmasını önerdi .

Bu önemli engel aşıldıktan sonra, Avrupa Komisyonu'ndan nihai onayın (ister alınsın ister alınmasın) önümüzdeki aylarda gelmesi bekleniyor. Aynı zamanda, biyobelirteçler, genetik ve erken teşhis alanındaki gelişmeler, daha kişiselleştirilmiş tıbbın önünü açıyor. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, dünya çapında 57 milyondan fazla insan demansla yaşıyor ve vakaların %70'ine kadarı bu hastalıkla ilişkili. İspanya'da ise yaklaşık 800.000 kişi bu hastalıktan etkileniyor.

14-18 Temmuz tarihleri arasında Santander'de Menéndez Pelayo Uluslararası Üniversitesi (UIMP) yaz programının bir parçası olarak düzenlenen Alzheimer: Çözüme Giden Yolda Patojenik ve Terapötik Bir Bilmece? kursunun sonunda ve EMA'nın donanemab hakkındaki son kararı açıklanmadan önce, EL PAÍS iki koordinatörüyle görüştü: Nörolog Juan Fortea (Salamanca, 46), Barselona'daki Hospital de la Santa Creu i Sant Pau'daki Hafıza Birimi direktörü, demans ve Alzheimer ile Down sendromu arasındaki ilişki konusunda uzman; ve Luis Gandía (Elda, 62), Madrid Özerk Üniversitesi'nde Farmakoloji profesörü ve nörodejeneratif hastalıklarda değişmiş nöronal iletişim mekanizmaları konusunda önde gelen bir araştırmacı. Klinik araştırmalardan ve temel laboratuvar bilimlerinden, her ikisi de 21. yüzyılın en büyük sağlık sorunlarından birini çevreleyen ilerlemeleri, zorlukları ve cevapsız soruları analiz ediyor.

Soru: Alzheimer'ın nedenleri hakkında bugün neler biliyoruz?

Juan Fortea. Sporadik Alzheimer'ın nihai nedeni, diğer birçok hastalıkta olduğu gibi, henüz bilinmemektedir. Alzheimer'ı istisnai bir durum olarak görmeyi bırakmalıyız. Otozomal dominant formlar veya Down sendromu gibi genetik formlarda, aşırı serebral amiloid, nörodejenerasyona yol açan bir dizi süreci tetikler. Sporadik Alzheimer'da belirgin bir mutasyon olmasa da, biyobelirteçler, doğal seyir ve mekanizmalar oldukça benzerdir ve bu da amiloidin merkezi rolünü pekiştirir. Bu hipoteze yönelik eleştirilere rağmen, yeni anti-amiloid tedavilerinin (lekanemab ve donanemab) olumlu sonuçları bu hipotezi desteklemektedir.

S. Down sendromu ile Alzheimer hastalığı arasında nasıl bir bağlantı vardır?

JF. Down sendromunda üç katına çıkan 21. kromozom, amiloid öncü proteinini üreten APP genini içerir. Bu genin üç kopyasına sahip olmak Alzheimer hastalığının gelişmesi için yeterlidir ve bu da aşırı amiloidin hastalığı tetikleyebileceğini açıkça ortaya koymaktadır. Down sendromlu kişiler için anti-amiloid tedavilerle ilgili klinik çalışmalar bu yıl ABD'de başlayacak ve bu riskin azaltılmasına yönelik umutları artıracaktır.

Luis Gandía. Dahası, bu popülasyon hastalığın başlangıç yaşı açısından oldukça öngörülebilirdir. Ancak, ne yazık ki hastalığı incelemek için mükemmel bir model olmalarına rağmen, birçok klinik çalışmadan haksız yere dışlanmaya devam etmektedirler.

S. Kronik inflamasyon birçok hastalıkla bağlantılıdır . Bunda nasıl bir rolü vardır?

JF: Çok önemli. Psikiyatrist Alois Alzheimer, 1906 gibi erken bir tarihte, teşhis edilen ilk hasta olan Auguste Deter'in beynindeki glia (nöronları destekleyen doku) aktivasyonunu , yani beyin iltihabını ve amiloid plakları tanımlamıştı. Günümüzde, hastalıkla ilişkili inflamatuar yanıtta rol oynayan birçok gen biliyoruz. Etkili mikroglia (beynin bağışıklık hücreleri) hasarı kontrol altına alabilir, ancak başarısız olurlarsa hastalık ilerler. Dahası, diyabet ve obezite tedavisinde kullanılan ilaçlar (Ozempic gibi) olan GLP-1 analoglarının da nöroprotektif olup olmadığını yakında öğreneceğiz.

LG. Nöroinflamasyon temel araştırmaların merkezinde yer alır, ancak tek başına hareket etmez; birden fazla patolojik yolla etkileşime girer. Nörodejeneratif sürece bütüncül bir bakış açısıyla yaklaşmak çok önemlidir çünkü hastalığa neden olan birden fazla faktörün birleşimidir.

S. Diyabet ile Alzheimer arasındaki ilişki nedir?

JF. Alzheimer hastalığı önemli metabolik değişikliklere yol açar: Hastalar, semptomlar ortaya çıkmadan 10 yıla kadar önce kilo verirler (bu, hastalığın bilişsel olmayan bir belirtisidir) ve erken serebral hipometabolizma ve yetersiz glikoz kullanımı gösterirler. Dahası, amiloid ve insülin, parçalayıcı bir enzimi paylaşırlar. Tüm bu nedenlerden dolayı bazı araştırmacılar buna "tip 3 diyabet" adını verir.

LG. Alzheimer'daki nöronlar insüline zayıf tepki verir, bu da bu fikri destekler. Yine de, diyabet hastalığı kötüleştirebilse de, beta-amiloid olmadan Alzheimer'ın olmayacağını unutmamak önemlidir.

S. Bazı enfeksiyonlarla bilinen bağlantıları da var. Bu ilişki hakkında neler biliyoruz?

JF. Sözde kronik düşük dereceli iltihaplanma, amiloidle mücadele etmeye çalışan bağışıklık hücreleri olan mikrogliaları alt ederek kardiyovasküler veya beyin hastalıkları gibi birçok hastalığı kötüleştirebilir. İyi bir örnek, birçok kişinin hafife aldığı bir diş eti enfeksiyonu olan periodontitistir; etkilenen bölge avucunuzun büyüklüğünde bir yaraya eşdeğer olsa bile. Enfeksiyonların doğrudan bir neden olduğuna dair azınlık teorileri de vardır; örneğin frengi veya herpes virüsü . Tedavi yolları açıyorlarsa bunları göz ardı etmemeliyiz.

LG. Onlarca yıl önce, iltihabı geleneksel anti-enflamatuar ilaçlarla (NSAID'ler) tedavi etme girişimleri başarısızlıkla sonuçlandı. Günümüzde odak noktası, daha hedefli yaklaşımlarla nöroinflamasyon. Eski fikirlere, ancak daha iyi araçlarla geri dönüyoruz.

JF. Bu girişimler naifti: İlaçların bazıları beyne tam olarak ulaşamadı ve biyobelirteçlerimiz yoktu. Bugün, PET (görüntüleme teknikleriyle görülebilen beyin değişiklikleri) ve kan biyobelirteçleri sayesinde bazı noktaları doğru anlamaya başlıyoruz. Tıpkı kulaktan piyano çalarken melodiyi tam olarak çıkaramadığınız, ancak bir şeyin duyulduğu zamanlar gibi. Örneğin, mikroglial hedefli (TREM2) bir deney, olumsuz etkiler (beyin ödemi) nedeniyle başarısız oldu, ancak amiloid gibi temel mekanizmalara müdahale edebileceğimizi gösterdi. Ve bu bana umut veriyor; şimdiden sonuçları görmeye başlıyoruz...

LG. ...Ve o tuş vuruşları yakında bir melodi gibi gelecek. 20 yıllık kuraklığın ardından bir paradigma değişimi başlıyor.

JF: Eskiden hastalara verdiğim tepki genellikle "Yeni bir şey yok" olurdu. Ama şimdi, yıllardır yapılan yatırımlar sayesinde somut ilerlemeler var. Yaklaşık 50 avroya mal olan kan biyobelirteçleri, tanıda devrim yaratabilir. Umarım üç-dört yıl içinde biyobelirteçli tanıların %10-20'sinden %80-90'ına ulaşırız.

S. Genel popülasyonda kullanılabilir mi?

JF: Semptomları olan hastalarda, Alzheimer'ı doğrulayan veya dışlayan bir biyobelirteç bulunması şarttır. Ancak genel popülasyonda tarama hala önerilmemektedir. Sebep? Hâlâ etkili bir koruyucu tedavimiz yok. Net bir müdahale ve bireysel riskin doğru bir şekilde iletilmesi olmadan, belirsizlik yaratmak sorumsuzluk olur. Ancak, her iki alanda da gelişme sağlarsak, yani riski sınıflandırma becerisi ve çok erken aşamalarda etkili tedavilerin kullanılabilirliği, bu durum iki veya üç yıl içinde değişebilir.

S. Gates Vakfı tarafından finanse edilen son proteomik profilleme çalışmalarının etkileri nelerdir?

JF: Bunlar, mevcut biyobelirteçlere tamamlayıcı bir yaklaşımdır. Hastalıkta rol oynayan iki veya üç spesifik biyobelirteç aramak yerine, proteomik, farklı hastalıklarla ilişkili örüntüleri tespit etmek için binlerce proteini aynı anda analiz eder. Bu, yalnızca tanıyı iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda patolojiler arasındaki ortak mekanizmaları da ortaya çıkarabilir. Gelecekte, Parkinson ve Alzheimer'ın paylaştığı biyolojik yolları hedef alan ilaçların ortaya çıkması muhtemeldir.

S. Tedaviler açısından neredeyiz?

JF. Lecanemab ve donanemab'a (EMA tarafından zaten önerilmişti) ek olarak, metabolizmayla bağlantılı farklı bir yol olan GLP-1 analoglarıyla yapılan denemelerin sonuçları Kasım ayında açıklanacak. Bu, önümüzdeki yıllarda, klinik etkililiğe sahip ve biyobelirteçlere göre hastalığın biyolojisini net bir şekilde değiştirebilen birkaç ilaca sahip olabileceğimiz anlamına geliyor.

LG. Ve gerçekten fayda sağlayabilecek hastaları daha iyi seçmemizi sağlayacak olan da tam olarak biyobelirteçlerdir. Herkes aynı şekilde tepki vermez; ince ayar yapmamız gerekiyor.

JF. Kesinlikle. Bu yüzden onun kilit rolünde ısrar ediyoruz. Onkolojide olduğu gibi, Alzheimer'da da kişiselleştirilmiş tıbba doğru ilerlemeliyiz. Her ne kadar tüm hastalarda amiloid olsa da, tüm vakalar aynı değildir. Amiloid karşıtı tedaviler muhtemelen ileri evrelerde işe yaramayacaktır, ancak halihazırda klinik öncesi aşamalarda test ediliyorlar. Eğer bu aşamada etkili olurlarsa, Alzheimer'ı tedavi etmekten önlemeye geçebiliriz. Bu gerçekten bir devrim olur.

S. Kamu sisteminin hangi tedavileri finanse edeceğine karar veren ve Avrupa'daki benzerleri için referans görevi gören İngiliz NICE kurumu, lecanemab ve donanemab'ı finanse etmeme kararı aldı. Klinik faydalarının mütevazı olduğunu ve beyin ödemi riski nedeniyle periyodik MRI takibiyle birlikte intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalarının aşırı maliyetli olduğunu savunuyor. Sizin değerlendirmeniz nedir?

JF: Çok açık olmak istiyorum. Öncelikle, bunu bağlamına oturtalım: Tıpkı EMA'nın Avrupa'da lecanemab ile yaptığı gibi [ve donanemab ile de yaptığı gibi], ABD'deki düzenleyici kurumlar (FDA), Japonya, Güney Kore, Çin ve Birleşik Krallık'ta bu ilaçları onayladı. Yani, risk-fayda dengesinin uygun olduğu sonucuna vardılar. NICE'ın yaptığı ise farklı: İlaçların etkinliğini kabul ediyor, ancak elde edilen fayda maliyeti karşılamadığı için fon sağlamıyor. Ancak ABD'deki Medicare ve Medicaid, Japonya ve Çin'deki kamu sistemleri gibi, maliyetin %80'ini karşılıyor. Diğer Avrupa fonlama kuruluşları henüz bir yorum yapmadı.

Dahası, NICE tedavi maliyetini biyobelirteçler, nöropsikolojik değerlendirmeler ve özel birimler gibi halihazırda mevcut olması gereken kaynaklara bağladı. Bu, hastaneler inşa edilmesi gerekeceği için bir ilacın reçete edilemeyeceğini savunmaya benziyor; hiçbir mantığı yok. Bu altyapılar zaten gerekli ve ilaç fiyatına dahil edilmemeli.

LG. İspanya'da da aynı riskle karşı karşıyayız: EMA onaylıyor ama burada fonlanmıyorlar. Politika yapıcılara, bugün pahalı görünen şeyin birkaç yıl içinde tasarruf edeceğimiz doğrudan ve dolaylı maliyetlerle telafi edileceğini anlatmamız gerekiyor.

JF: Kesinlikle. Ve fonlanmasalardı bu bir trajedi olurdu. Bu ilaçlar, hastalığın çok spesifik bir evresini, ilk hafıza kayıplarının ortaya çıktığı dönemi hedefliyor ve o zaman bile, hastaların yalnızca %5 ila %15'i bu ilaçları alma kriterlerini karşılıyor. Ancak etkisi çok daha ileri gidecek: erken teşhisi, bakım yollarını, biyobelirteçlere erişimi iyileştirecek... Bu, tüm sisteme bir yatırım.

S. UIMP kursunda Alzheimer için "bütünleyici terapi"den bahsettiniz. Ne demek istiyorsunuz?

LG. Nörolog Mercedes Boada bunu şöyle açıkladı: Psikolojik destek, bilişsel uyarım , fiziksel egzersiz ve sosyalleşmeyi bir araya getiren kapsamlı bir bakım sunmak. Buna iyi bir örnek, basit bir "otopark" gibi çalışmayan, bunun yerine hastaları aktif tutmak ve bozulmalarını yavaşlatmak için kişiselleştirilmiş programlar sunan bazı gündüz bakım merkezleridir. Ne yazık ki, bu ideal model hâlâ çok nadirdir. Birçok huzurevi veya özel merkezde bakım, destekle sınırlıdır ve işlevselliğin korunması için önemli olan gerçek uyarım sağlanmaz.

JF. Alzheimer, sağlık sistemimizdeki en eşitsiz ciddi hastalıktır. Hastaların yaşam süreçleri (tanıyı kimin koyduğu, hangi testlerden geçtikleri, biyobelirteçlere erişip erişemedikleri) tedavi eden merkeze veya uzmana bağlı olarak tek bir şehir içinde bile farklılık gösterir. Tüm bakım hizmetlerinde kalite ve eşitliği garanti eden, iyi kaynaklara sahip ulusal bir plana ihtiyacımız var.

S. Alzheimer veya diğer bunama hastalıklarının riskini azaltmak için genel nüfus olarak neler yapabiliriz?

JF. Sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemek çok önemli. Lancet demans komisyonunun topladığı veriler gibi, birçok vakanın daha iyi eğitim, dengeli beslenme , düzenli fiziksel aktivite, kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrolü ve sosyal izolasyondan kaçınılarak önlenebileceğine dair çok sağlam kanıtlar mevcut. Ayrıca erken belirtilere karşı tetikte olmak ve erken dönemde doktora görünmek de çok önemli. Ayrıca araştırmalara katılımı teşvik ediyorum. Günümüzdeki tedaviler, klinik çalışmalarda iş birliği yapanlar sayesinde varlığını sürdürüyor.

LG. Aktif bir sosyal yaşam sürdürmek beyni de korur. İzolasyon, yani günü televizyon karşısında yalnız geçirmek çok zararlıdır. Japon köylerinde, komşularla günlük etkileşimin bilişsel gerilemeyi geciktirmeye yardımcı olduğuna dair çok açıklayıcı örnekler mevcuttur.

S. Alzheimer teşhisi konulan birine ne söylersiniz?

JF: Ciddi bir teşhis, ama umutlarını kaybetmemeliler. Hastalık genellikle yavaş ilerler ve birçok kişi yıllarca iyi bir yaşam kalitesine sahip olur. Birçok hasta, anosognozi olarak bilinen kötüleşmelerinin tam olarak farkında bile değildir; bu, paradoksal görünse de, ailenin acısını bir nebze olsun hafifletebilir. Dahası, bilimsel gelişmeler sayesinde iyimser olmak için giderek artan nedenler var.

LG. Hasta saklanmamalı veya izole edilmemelidir. Aksine, aktif ve sosyal olarak aktif tutulmaları, refahlarını açıkça artırır. Uyarım programları sunan uygun bir gündüz bakım merkezi, bu tür bir destek olmadan hastaya evde bakmaktan çok daha faydalı olabilir. Ayrıca, çoğu durumda Alzheimer'ın doğrudan ölüm nedeni olmadan yıllarca yaşanabileceğini unutmamak önemlidir.