Bir sperm donörü 67 çocuğa baba oluyor. Sonra bir risk geni taşıdığı ortaya çıkıyor ve çocuklarından on tanesinde kanser gelişmiş. Bu nasıl olabilir?

Edwige Kasper, TP53 sorununu ilk duyduğunda 2023'ün sonuydu. Kısaltma, genç genetikçinin Fransa'daki Rouen Üniversitesi Hastanesi'nde uzmanlaştığı bir genin kısaltmasıydı. Ve bir meslektaşının kendisine ilettiği bir mektubun odak noktasıydı.

İçinde, Avrupa genelinde faaliyet gösteren Kopenhag merkezli bir sperm bankası, eski doğurganlık müşterilerinden birine, çocuğunun biyolojik babasının sperminde TP53 geninde "bilinmeyen öneme sahip bir varyant" keşfedildiğini bildiriyor. Avrupa Sperm Bankası, 75 aileye kadar donör spermi sağlıyor. Bu nedenle Kasper, kadının böyle bir mektubun tek alıcısı olma ihtimalinin düşük olduğunu tahmin edebiliyor.

"Belirsiz klinik öneme sahip varyant" - bu aslında şu anlama gelir: Genin harf kodu, yaygın varyanta kıyasla bir hata içeriyor, ancak sonuçları hala belirsiz. Ancak, TP53, bir hata olmasını en az isteyeceğiniz genlerden biridir. Vücudun hücrelerinde o kadar merkezi bir rol oynar ki araştırmacılar ona kendi fahri unvanını vermişlerdir: "Genomun Koruyucusu."

TP53, genetik materyalleri hasar gördüğünde hücrelerin bölünmesini ve büyümesini yavaşlatan sözde bir tümör baskılayıcı olan p53 proteininin planını içerir. Bu, hücreye hasarı onarmak veya "programlanmış hücre ölümü" yoluyla kendini ortadan kaldırmak için zaman verir. Başka bir deyişle: p53 kanseri önler.

Her hücre bu genin bir babadan ve bir anneden kopyasını barındırsa da, bir mutasyon nedeniyle bu kopyalardan birinin bile kaybı, yetersiz tümör baskılayıcı üretimine yol açar. Sonuç olarak, tomurcuklanan tümör hücreleri artık etkili bir şekilde mücadele edilemez; 30 yaşından önce kanser geliştirme riski 50 kat artar.

Çok sayıda farklı kanser türüne karşı doğuştan gelen bu yatkınlığa Li-Fraumeni sendromu denir ve sıklıkla çocuklukta ortaya çıkar. Tek önlem, tümörleri erken tespit edip tedavi etmek için etkilenenlerin yakından izlenmesidir.

Kasper, Danimarkalı donörün vakasındaki mutasyonun zararsız olmadığını mektuptan hemen anlar: Adamın kendisi sağlıklıdır, diyor, ancak çocukları arasında kan kanseri vakaları zaten görülmüştür. Bu donörün sperminin daha fazla kullanımı o zamandan beri durdurulmuştur. Ayrıca mutasyonun adamın tüm spermlerinin yarısından azında bulunduğuna da dikkat çekmektedir - geriye dönük olarak, sperm bağışı bir piyango haline gelir.

Sonraki yıl boyunca Kasper, genetik ipuçları için dedektifvari bir araştırmaya girişti. Daha önce bilinmeyen varyantı bilgisayar tabanlı tahmin modelleri kullanarak analiz etti ve ilgili çalışma sonuçlarını inceledi. Aynı zamanda, Avrupa'daki meslektaşları kendi ülkelerindeki vakaları araştırdı.

Kasper, araştırma sonuçlarını iki hafta önce Milano'daki Avrupa İnsan Genetiği Derneği'nin yıllık kongresinde sundu. Şüpheyi doğruladılar: Varyant muhtemelen kansere neden oluyor. Donörün 46 aileden 67 çocuğunu tespit ettiler, hepsi 2008 ile 2015 yılları arasında doğmuştu.

Vakalar sekiz Avrupa ülkesine yayılmış durumda, 51'i tek başına Belçika'da. Geriye kalan çocuklar görünüşe göre Fransa, Almanya, Danimarka, İsveç, İspanya, Yunanistan ve Birleşik Krallık'ta yaşıyor. Kasper'in raporuna göre, bu çocukların 23'ünde kusurlu gen varyantı bulundu ve bunlardan on tanesi zaten kansere yakalandı.

Bu ayıklatıcı rakamlar, etkilenen aileler için yıkıcı bir haber. Bu acının önlenip önlenemeyeceği ve nasıl önlenebileceği sorusu ortaya çıkıyor.

Ancak bu özel vaka hakkında bilinen her şeye dayanarak, ne donör ne de sperm bankası suistimalle suçlanamaz. Bu özel vaka çok özel bir vakadır: Mutasyon, sözde germ hücre mozaiğidir.

Bu, donörün genetik kusuru bir ebeveynden miras almadığı anlamına geliyor, diye açıklıyor Basel Üniversitesi Hastanesi'nde insan genetikçisi olan Sven Cichon. Aksine, mutasyon erkeğin erken çocukluk gelişimi sırasında spermin en sonunda oluştuğu öncü hücrelerden birinde kendiliğinden ortaya çıktı. "Daha sonra bu öncülden gelişen tüm hücrelere geçti - ve böylece daha sonra üretilen spermlere de geçti. Mutasyonun ne kadar erken veya geç gerçekleştiğine bağlı olarak, mutasyona uğramış sperm oranı daha yüksek veya daha düşük."

Testisteki yalnızca belirli hücreler etkilendiği için mutasyon kan veya tükürük örneklerinde tespit edilemiyor. Bu ayrıca adamın kendisinin neden Li-Fraumeni sendromundan muzdarip olmadığını da açıklıyor. "Muhtemelen bu yüzden tıbbi geçmiş ve rutin teşhisler sırasında fark edilmedi bile. Germ hücre mozaikleriyle ilgili meselenin özü bu," diyor Cichon.

Bu tür standart kontroller başka neleri kapsıyor? Basel ve Olten'deki Fertisuisse doğurganlık merkezinde sperm bağışı uzmanı olan üreme tıbbı uzmanı Gideon Sartorius, ilk adımın her zaman olası donör sperminin kalite kontrolü olduğunu söylüyor. Kendilerini gösteren her on erkekten yalnızca birinde yeterli sayıda ve yeterli canlılıkta sperm vardır. Sıvı nitrojende israfçı dondurmadan sonra başarılı bir döllenme için yeterli sayıda canlı gametin kaldığından emin olmak için standartlar çok yüksektir.

Bu engel aşıldıktan sonra kalıtsal yatkınlığı dışlamak için testler yapılır. "İsviçre'de veya çoğu Avrupa ülkesinde bunun için sabit gereklilikler yoktur; İsviçre yasaları sadece sağlıklı çocukların gebe kalmasını sağlamamızı gerektirir," diyor Sartorius.

Uygulamada, hastanın kişisel tıbbi geçmişini ve olası aile yatkınlıklarını gözden geçirmek de dahil olmak üzere kapsamlı bir tıbbi geçmiş çok önemlidir. Bu, kalıtsal bir hastalıktan şüphelenilmesine neden olursa, bunlar derhal araştırılır. Ek olarak, genellikle kan sayımı ve HIV gibi patojenler için testler yapılır. Genetik test, resesif olarak kalıtılan kistik fibroz veya spinal musküler atrofi gibi nispeten yaygın hastalıklarla sınırlıdır.

Bu tür çekinik hastalıklar yalnızca her iki ebeveyn de genin kusurlu bir kopyasını çocuğa geçirdiğinde belirginleşir. Sadece bir hastalıklı gene sahip taşıyıcılarda, kusur gizli kalır ve bu nedenle aile geçmişinde birçok nesli atlayabilir.

Öte yandan, TP53 ile ilişkili Li-Fraumeni sendromu gibi baskın kalıtımsal hastalıklar yalnızca bir kusurlu kopyası olan taşıyıcılarda görülür. Bu, aile geçmişinde gözden kaçırılmalarını neredeyse imkansız hale getirir - tamamen yeni bir mutasyonun nadir istisnası hariç.

Danimarkalı sperm donörü durumunda, bunun gerçekçi bir test senaryosu tarafından tespit edilemeyeceği görüşünde olan uzmanlar hemfikir. Ancak uzmanlar arasında olası risk genleri için ön testlerin anlamlı bir şekilde ne ölçüde genişletilebileceği konusunda önemli tartışmalar var. Teorik olarak, donörün tüm genomunun dizilenmesi de dahil olmak üzere birkaç seçenek mümkün.

Sven Cichon, şüpheye dair somut bir kanıt olmadan bu tür kapsamlı testler fikrini "dipsiz bir kuyu" olarak adlandırıyor. "Ne kadar çok test yaparsanız, taşıyıcıyla ilişkisi değerlendirilmesi zor olan daha fazla belirsiz varyant bulursunuz." Ve Bonn Üniversitesi Hastanesi'nden meslektaşı Markus Nöthen açıklıyor: "Sonunda, tek bir sperm donörü bile kalmayacak."

Ancak Nöthen, örneğin daha nadir görülen çekinik gen varyantlarının ortaya çıkma olasılığını tahmin etmek için hem donörlere hem de alıcılara genetik test sunulması gibi mevcut testlerin makul ölçüde genişletilmesini savunuyor.

Ancak endişeler yalnızca yorumlanması zor test sonuçlarını elde etmek için gereken muazzam çabayla ilgili değil. "Bu aynı zamanda etik bir sorudur: Donörlerin nüfus ortalamasından daha sağlıklı olması gerekir mi? Bu, öjeniğin hassas alanına giriyor," diyor üreme tıbbı uzmanı Gideon Sartorius.

Ancak, tek bir donörden doğan çocuk sayısına daha sıkı bir sınır getirilmesi talebi konusunda fikir birliği vardır. İsviçre'de toplam çocuk sayısı zaten sekizle sınırlıdır. Öte yandan Avrupa Sperm Bankası, tek bir donörden sperm sağlanabilecek aile sayısını 75 olarak belirlemiştir. Bu özel durumda, bu durum çok sayıda etkilenen çocuğa yol açmıştır.