Новые данные исследований Массачусетского технологического института: диета с высоким содержанием жиров повышает риск нарушения клеточного метаболизма

Употребление высокожирной диеты уже давно ассоциируется с множеством проблем со здоровьем, не только с набором веса, но и с повышенным риском диабета и других хронических заболеваний. На клеточном уровне организм претерпевает сотни изменений в ответ на высокожирную диету. Исследователи из Массачусетского технологического института (MIT) теперь описали некоторые из этих изменений, сосредоточившись на нарушении регуляции метаболических ферментов, которое тесно связано с набором веса .

Исследование, проведенное на мышах, показало, что сотни ферментов, участвующих в метаболизме сахара, липидов и белков, страдают от высокожировой диеты. Эти метаболические нарушения приводят к повышению резистентности к инсулину и накоплению повреждающих молекул, известных как активные формы кислорода (ROS). Интересно, что эти эффекты были более выражены у самцов мышей, чем у самок . Исследователи также показали, что большую часть этих повреждений можно обратить вспять, дав животным антиоксидант вместе с высокожировой диетой.

« В условиях метаболического стресса ферменты могут подвергаться влиянию, приводящему к более разрушительному состоянию, чем они были изначально », — сказал Тигист Тамир, бывший постдок Массачусетского технологического института и ведущий автор нового исследования, опубликованного в Molecular Cell . « С помощью исследования антиоксидантов мы показали, что их можно вернуть в другое, менее дисфункциональное состояние ». Профессор Форест Уайт из Института интегративных исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института является старшим автором статьи.

В предыдущем исследовании лаборатория Уайта уже наблюдала, что диета с высоким содержанием жиров стимулирует клетки к активации многих из тех же сигнальных путей, что и хронический стресс. В новом исследовании ученые хотели глубже изучить роль фосфорилирования ферментов в этих ответах .

Фосфорилирование, или добавление фосфатной группы, является важнейшим процессом, который может включать или выключать активность фермента . Этот механизм, контролируемый специфическими ферментами, называемыми киназами, позволяет клеткам быстро реагировать на условия окружающей среды, тонко настраивая активность ферментов, уже присутствующих в них . Известно, что многочисленные ферменты, участвующие в метаболизме — процессе превращения пищи в строительные блоки ключевых молекул, таких как белки, липиды и нуклеиновые кислоты, — подвергаются фосфорилированию.

Анализ баз данных фосфорилированных ферментов человека с акцентом на те, которые участвуют в метаболизме, показал, что многие из них относятся к классу оксидоредуктаз, которые переносят электроны от одной молекулы к другой. Эти ферменты необходимы для метаболических реакций, таких как гликолиз, процесс расщепления глюкозы до пирувата. Среди сотен идентифицированных ферментов выделяются IDH1, участвующий в расщеплении сахаров для получения энергии, и AKR1C1, необходимый для метаболизма жирных кислот. Было также обнаружено, что многие фосфорилированные ферменты важны для управления активными формами кислорода (ROS), которые необходимы для многих клеточных функций, но потенциально вредны, если накапливаются в избытке .

Фосфорилирование этих ферментов может увеличивать или уменьшать их активность, поскольку они работают вместе, реагируя на прием пищи. Большинство метаболических ферментов, выявленных в этом исследовании, фосфорилируются в местах в областях фермента, которые важны для связывания с молекулами, на которые они действуют, или для образования димеров — пар белков, которые объединяются, образуя функциональный фермент.

« Работа Тигиста убедительно продемонстрировала важность фосфорилирования в контроле потока через метаболические сети. Это фундаментальное понимание, которое вытекает из его системного исследования, и это то, что не отражено в классических учебниках по биохимии », — сказал Уайт .

Чтобы изучить эти эффекты на модели животных, исследователи сравнили две группы мышей : одну из них кормили пищей с высоким содержанием жиров, а другую — обычной пищей. Они обнаружили, что в целом фосфорилирование метаболических ферментов приводило к дисфункциональному состоянию, при котором клетки находились в окислительно-восстановительном дисбалансе, производя больше активных форм кислорода, чем могли нейтрализовать. У этих мышей также наблюдался набор веса и развилась резистентность к инсулину.

« В контексте продолжительной диеты с высоким содержанием жиров мы наблюдаем постепенный сдвиг от окислительно-восстановительного гомеостаза в сторону более подверженной болезням среды », — сказал Уайт.

Эти эффекты были гораздо более выражены у самцов мышей, чем у самок. Фактически, самки смогли лучше компенсировать диету с высоким содержанием жиров, активируя метаболические пути, вовлеченные в переработку и использование жира для других целей.

«Одной из вещей, которую мы узнали, было то, что общий системный эффект этих событий фосфорилирования привел, особенно у самцов, к увеличению дисбаланса окислительно-восстановительного гомеостаза. Они проявляли гораздо больший стресс и гораздо более выраженный фенотип метаболической дисфункции, чем самки», - объяснил Тамир .

Одним особенно многообещающим результатом стало открытие того, что введение антиоксиданта под названием BHA мышам на диете с высоким содержанием жиров обратило многие из этих эффектов. Эти мыши показали значительное снижение набора веса и не стали преддиабетиками, в отличие от других мышей, питавшихся той же диетой. Антиоксидантное лечение, по-видимому, возвращает клетки в более сбалансированное состояние с меньшим количеством активных форм кислорода. Кроме того, метаболические ферменты показали системное восстановление и измененный статус фосфорилирования у этих мышей.

" Они есть много метаболических нарушений, но если вы одновременно вводите что-то, что этому противодействует, то у них остается достаточно резервов, чтобы поддерживать некую норму. « , - заключил Тамир . « Исследование предполагает, что в клетках происходит что-то биохимическое, что переводит их в другое состояние – не нормальное, а просто другое состояние, в котором мыши теперь, на уровне тканей и организма, более здоровы ».

В своей новой лаборатории в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле доктор Тамир теперь планирует исследовать, может ли антиоксидантная терапия быть эффективным способом профилактики или лечения метаболической дисфункции, связанной с ожирением, и когда наступает оптимальное время для такого лечения .

Исследование частично финансировалось фондом Burroughs Wellcome Fund, Национальным институтом рака, Национальными институтами здравоохранения, Центром Людвига при Массачусетском технологическом институте и Центром прецизионной медицины рака при Массачусетском технологическом институте.

Изображение на обложке сделано при поддержке Gemini