Cientistas corrigem com sucesso mutações prejudiciais no DNA mitocondrial por meio da edição genética.

Pesquisadores na Holanda editaram com sucesso mutações prejudiciais no DNA mitocondrial usando uma ferramenta genética conhecida como editor de bases. Os resultados, publicados em 24 de junho no periódico de acesso aberto PLOS Biology, oferecem uma nova esperança para pessoas com doenças genéticas raras.

As mitocôndrias, frequentemente chamadas de usinas de energia da célula, possuem seu próprio conjunto de DNA. Mutações nesse DNA mitocondrial podem levar a uma ampla gama de doenças hereditárias maternas , câncer e condições relacionadas ao envelhecimento. Embora o desenvolvimento da tecnologia CRISPR tenha proporcionado aos cientistas novas maneiras de corrigir mutações no DNA nuclear, esse sistema não consegue atravessar a membrana mitocondrial e alcançar o DNA mitocondrial de forma eficaz.

No novo estudo, os pesquisadores utilizaram uma ferramenta chamada editor de bases , especificamente um DdCBE (editor de bases de citosina derivado da toxina A desaminase de DNA de fita dupla). Essa ferramenta permite que os cientistas modifiquem uma única letra do código de DNA sem alterá-la, e funciona no DNA mitocondrial.

A equipe demonstrou que era capaz de gerar e corrigir com eficiência mutações no DNA mitocondrial em diversos tipos de células associadas a doenças em laboratório. Primeiro, eles modificaram células do fígado para que carregassem uma mutação mitocondrial que afeta a produção de energia. Em seguida, demonstraram que conseguiam corrigir uma mutação diferente em células da pele de um paciente com síndrome de Gitelman, um distúrbio mitocondrial, restaurando assim os principais sinais de uma função mitocondrial saudável.

Para facilitar o avanço da terapia para o uso clínico, os pesquisadores também testaram a eficácia da administração dos editores de bases mitocondriais como mRNA , em vez de DNA, e dentro de nanopartículas lipídicas. Eles demonstraram que essas abordagens são mais eficientes e menos tóxicas para as células do que métodos mais antigos, como plasmídeos de DNA. Notavelmente, as edições foram altamente específicas, com alterações mínimas fora do alvo detectadas no DNA nuclear e múltiplas alterações no DNA mitocondrial.

“O potencial da edição de bases mitocondriais para modelagem de doenças e potenciais intervenções terapêuticas a torna um caminho promissor para futuras pesquisas e desenvolvimento em medicina mitocondrial”, afirmam os autores, acrescentando: “Pacientes com doenças mitocondriais foram excluídos da revolução CRISPR por muito tempo, mas recentemente surgiu a tecnologia que finalmente nos permite reparar mutações mitocondriais. Em nosso estudo, utilizamos essa tecnologia em organoides de fígado humano para gerar um modelo de doença mitocondrial. Empregamos uma técnica de nível clínico para reparar uma mutação no DNA mitocondrial de células derivadas de pacientes.”

“Com base em desenvolvimentos anteriores de tecnologias alternativas ao CRISPR para edição precisa do DNA mitocondrial, os autores deste estudo demonstraram pela primeira vez a utilidade dessas ferramentas em organoides (culturas de células tridimensionais), que podem oferecer informações essenciais em estudos pré-clínicos. Além disso, os autores corrigiram uma mutação do DNA mitocondrial em células derivadas de pacientes, uma estratégia que já foi explorada em outros estudos, mas que demonstra ainda mais o potencial terapêutico dos editores de base do DNA mitocondrial . Finalmente, os autores exploraram o eixo translacional de sua pesquisa, demonstrando pela primeira vez a entrega desses editores em nanopartículas lipídicas, uma estratégia promissora para a transferência terapêutica dessas ferramentas”, explicou Santiago Restrepo Castillo, pesquisador de pós-doutorado na Universidade do Texas em Austin (EUA), à SMC Espanha .

Em sua opinião, este estudo "representa uma prova de conceito promissora, que será complementada por novos avanços e aplicações de editores de DNA mitocondrial em nanopartículas lipídicas, particularmente para o desenvolvimento de terapias genéticas personalizadas usando organoides derivados de pacientes com diferentes mutações mitocondriais".

Na mesma linha, Lluís Montoliu, pesquisador do CNB-CSIC e do CIBERER-ISCIII, acredita, em declarações à SMC Espanha, que este trabalho é "certamente relevante, pois abre a porta para o tratamento de doenças mitocondriais congênitas extremamente graves , que até agora eram incuráveis, através do uso combinado de diversas tecnologias de ponta".