Edição genética corrige mutações mitocondriais prejudiciais em células humanas

Uma equipe científica holandesa editou com sucesso mutações prejudiciais no DNA mitocondrial em células humanas usando uma ferramenta genética conhecida como editor de base .

Especialistas acreditam que esta descoberta representa uma nova esperança para pessoas com doenças genéticas raras . Detalhes da pesquisa, liderada por dois cientistas do Centro de Medicina Regenerativa de Utrecht (Holanda), foram publicados na terça-feira na revista Plos Biology .

Até o momento, as técnicas de edição genética tornaram possível introduzir e corrigir mutações de DNA mitocondrial relacionadas a doenças em células do fígado e da pele.

As mitocôndrias, muitas vezes chamadas de usinas de energia da célula, têm seu próprio pequeno conjunto de DNA, e mutações nelas podem levar a uma ampla gama de doenças herdadas da mãe, câncer e condições relacionadas ao envelhecimento.

Portanto, embora a tecnologia de edição genética CRISPR tenha ajudado os cientistas a corrigir mutações no DNA nuclear, esse sistema não consegue atravessar eficientemente a membrana mitocondrial e alcançar o DNA mitocondrial, por isso muitos pacientes mitocondriais não conseguiram se beneficiar dos avanços da tecnologia CRISPR.

Para superar esse problema, a equipe usou uma ferramenta chamada editor de base DdCBE (editor de base de citosina derivado da toxina A de desaminase de DNA de fita dupla) , que permite que uma única letra do código de DNA seja alterada sem cortá-la, e funciona com DNA mitocondrial.

Usando organoides de fígado humano para gerar um modelo de doença mitocondrial, os cientistas demonstraram que mutações de DNA mitocondrial em vários tipos de células relacionadas à doença poderiam ser reparadas em laboratório.

Para fazer isso, eles usaram editores de base DdCBE para introduzir uma mutação específica no DNA mitocondrial de células organoides do fígado e, em seguida, extraíram células da pele de um paciente com síndrome de Gitelman — uma doença mitocondrial congênita grave — e usaram editores de base DdCBE para corrigir a mutação e restaurar a função das mitocôndrias.

Para ajudar a avançar a terapia em direção ao uso clínico, os pesquisadores também testaram a eficácia da administração dos editores de base mitocondrial como mRNA, em vez de DNA, e dentro de nanopartículas lipídicas para administração.

Ambos os experimentos se mostraram mais eficazes e menos tóxicos para as células do que os métodos mais antigos. No entanto, o estudo enfatiza que as edições foram "altamente específicas, com alterações mínimas fora do alvo detectadas no DNA nuclear e múltiplas alterações detectadas no DNA mitocondrial".

"O potencial da edição da base mitocondrial para modelagem de doenças e potenciais intervenções terapêuticas a torna um caminho promissor para futuras pesquisas e desenvolvimento em medicina mitocondrial", concluem os autores.

Em declarações à plataforma de divulgação científica SMC Espanha, o pesquisador do CNB-CSIC e do CIBERER-ISCIII, Lluís Montoliu, que não participou do estudo, afirmou que este trabalho é "certamente relevante", pois "abre portas para tratar doenças mitocondriais congênitas extremamente graves, que até agora eram incuráveis, por meio do uso combinado de diversas tecnologias de ponta".

Por sua vez, Santiago Restrepo Castillo, pesquisador de pós-doutorado na Universidade do Texas em Austin (EUA), que também não esteve envolvido no estudo, disse à SMC Espanha que o trabalho é "uma prova de conceito promissora que será complementada por novos avanços e aplicações de editores de DNA mitocondrial em nanopartículas lipídicas, particularmente para o desenvolvimento de terapias genéticas personalizadas usando organoides derivados de pacientes com diferentes mutações mitocondriais".