Mecanismo de ação: O metabólito do paracetamol atua como um anestésico local seletivo

Por décadas Paracetamol para o alívio de dores leves a moderadas É usado para o alívio da dor . No entanto, o mecanismo exato de ação do paracetamol ainda não é totalmente compreendido. Supõe-se que o efeito analgésico ocorra em grande parte no cérebro e na medula espinhal e se deva principalmente ao seu metabólito AM404, que atua nos receptores canabinoides ou canais TRPV1 nos neurônios do sistema nervoso central (SNC).

Num estudo recentemente publicado na revista científica »Proceedings of the National Academy of Sciences« , investigadores liderados por Yossef Maatuf do Instituto de Investigação de Medicamentos da Faculdade de Farmácia da Universidade Hebraica de Jerusalém, mostram que o paracetamol no O fígado é metabolizado em 4-aminofenol e, em seguida, atinge os tecidos periféricos. Lá, a amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) também catalisa a formação de AM404 nos gânglios sensoriais periféricos (gânglio trigêmeo e gânglio espinhal). Os pesquisadores conseguiram demonstrar isso usando a técnica LC-MS/ MS (cromatografia líquida espectrometria de massa/espectrometria de massa) em gânglios trigêmeos isolados mostra claramente.

AM404 (1 µM) induz uma corrente de influxo de cátions mediada por TRPV1, mas, ao contrário da capsaicina, não induz potenciais de ação (PAs). Em vez disso, AM404 inibe a excitabilidade neuronal em neurônios sensoriais trigeminais e espinhais de forma dependente da concentração e do tempo (IC₅₀ ~4–8 nM).

Em experimentos comportamentais, os pesquisadores conseguiram documentar que uma injeção local de AM404 nas patas de ratos inibe efetivamente a resposta a estímulos mecânicos e térmicos. Esse efeito ocorre após 30 minutos e atinge seu máximo após uma hora. Além disso, o efeito é localmente limitado.

Os pesquisadores identificaram os canais de sódio NaV1.7 e NaV1.8 como estruturas-alvo para o AM404. Nesses canais, o AM404 inibe rápida e dependente da concentração as correntes de Na ⁺ nos neurônios dos gânglios trigeminais e da raiz dorsal.

Esses efeitos também foram demonstrados em sistemas heterólogos, ou seja, em canais expressos em sistemas celulares (ND7/23 e HEK293T). Aqui, o AM404 inibe o receptor humano NaV1.8 com uma IC55 de ~55 nM e o receptor NaV1.7 com uma IC55 de ~22 nM a -80 mV.

O AM404 exibe propriedades típicas de um anestésico local (AL). Uma mutação no sítio de ligação do AL (F1759A no canal hNaV1.8) anula completamente o efeito inibitório do AM404.

Em contraste, o próprio paracetamol, o 4-aminofenol e seu metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) não apresentam efeitos ou apresentam efeitos opostos nos canais NaV1,7/1,8, e apenas em concentrações significativamente maiores na faixa de mM. Assim, o AM404 é o único metabólito com inibição específica desses dois canais-alvo na faixa nanomolar.

O estudo fornece evidências convincentes de que o metabólito ativo conhecido do paracetamol, AM404, é formado perifericamente e atua por meio da inibição direta e seletiva dos canais de sódio específicos para dor. O efeito é mecanicamente comparável ao dos anestésicos locais, mas apresenta maior seletividade. O AM404 tem potencial como analgésico seletivo para dor e de ação periférica, possivelmente com menos efeitos colaterais no sistema nervoso central.