Jak jedno badanie ketogeniczne wywołało nową wojnę w świecie żywienia

Za każdym razem, gdy omawiana jest dieta ketogeniczna , zawsze pojawia się wołowina. Ale tym razem jest inaczej. Nowy artykuł badawczy na temat wpływu diety wywołał szał w dziedzinie żywienia. Naukowcy stojący za badaniem twierdzą, że potwierdza ono zdrowotne referencje keto; przeciwnicy twierdzą, że badania pokazują dokładnie odwrotnie. To początek publicznych sprzeczek w mediach społecznościowych, pytań o rygor badania i wezwań do jego wycofania. „To zbiorowy bałagan” — mówi Kevin Klatt, asystent naukowca i wykładowca w Katedrze Nauk o Żywieniu i Toksykologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley.

Opublikowany 7 kwietnia w JACC: Advances artykuł bada związek między cholesterolem a dietą ketogeniczną — praktyką spożywania produktów o niskiej zawartości węglowodanów i wysokiej zawartości tłuszczu, aby spróbować wprowadzić organizm w „ketozę”, w której komórki spalają tłuszcz zamiast węglowodanów, aby uzyskać energię. Dieta ketogeniczna stała się popularną strategią stosowaną przez miliony osób w celu utraty wagi, chociaż jej przeciwnicy kwestionują, jak zdrowe jest stałe spożywanie dużych ilości tłuszczu.

Badanie, docierając do sedna tego pytania, przyciągnęło znaczną uwagę. Altmetric, który mierzy uwagę, jaką publikacja otrzymuje w prasie i mediach społecznościowych, umieszcza ją w czołówce 5 procent artykułów, które śledzi — ponad 24 miliony prac badawczych. Większość uwagi pochodziła od X.

Według niektórych zwolenników diety ketogenicznej, odkrycia w artykule są krokiem w kierunku obalenia powszechnie akceptowanej teorii, że cholesterol LDL, nazywany również „lipoproteinami o niskiej gęstości” lub „złym” cholesterolem, ma związek przyczynowy z chorobami serca i innymi schorzeniami układu krążenia. Odwrócenie tej hipotezy podważyłoby długoletnie zalecenia medyczne, że ludzie powinni utrzymywać niski poziom cholesterolu LDL, a potencjalnie także zmieniłoby zasady dotyczące spożywania tłustych pokarmów.

W badaniu wzięło udział 100 osób, które były zdrowe, ale stosowały dietę ketogeniczną przez co najmniej 2 lata i w rezultacie miały nietypowo wysoki poziom cholesterolu we krwi. Pacjenci, którzy wykazują te cechy, ale wykazują inne oznaki dobrego zdrowia kardiometabolicznego — szczupłą sylwetkę, niską zawartość tkanki tłuszczowej, niskie ciśnienie krwi i dobrą wrażliwość na insulinę — są czasami nazywani osobami z nadmierną masą beztłuszczową (LMHR). Badanie miało na celu wykazanie, czy u kohorty osób z nadmierną masą beztłuszczową rozwijają się złogi tłuszczu znane jako blaszki miażdżycowe w tętnicach, co jest znanym ryzykiem dla osób z wysokim poziomem cholesterolu LDL we krwi. Uczestnicy byli obserwowani przez rok, podczas którego kontynuowali diety ketogeniczne, a poziom blaszek miażdżycowych obserwowano na początku i na końcu badania.

Jednym z autorów badania jest Dave Feldman, inżynier oprogramowania i przedsiębiorca bez licencji medycznej ani przeszkolenia, który poświęcił się wszystkim kwestiom keto i cholesterolu. W wiadomości e-mail do WIRED Feldman twierdził, że to on wymyślił termin Lean Mass Hyper-Responders w 2017 roku . W przeszłości organizował własne eksperymenty — bez wskazówek komisji instytucjonalnej, która w formalnych eksperymentach służy do zapewnienia etycznego zachowania i dobrostanu uczestników — aby spróbować zwrócić uwagę naukowców i zmusić ich do zbadania LMHR. Organizacja charytatywna Feldmana, Citizen Science Foundation , sfinansowała społecznościowo ostatnie badanie, które zostało przeprowadzone przez kalifornijską organizację badawczą Lundquist Institute, z komisją instytucjonalną.

W filmie opublikowanym na X w dniu ukazania się artykułu Feldman twierdził, że badanie nie wykazało związku między cholesterolem LDL a blaszką u pacjentów ani związku między apolipoproteiną B (ApoB) a blaszką. (ApoB pomaga transportować cząsteczki tłuszczu w organizmie, a jego wyższe poziomy są związane z chorobami układu krążenia). Te rzekome ustalenia stoją w sprzeczności z dużą ilością już istniejących dowodów sugerujących, że zarówno LDL, jak i ApoB mają związek przyczynowy z rozwojem blaszki w tętnicach. Zdaniem Feldmana badanie pokazuje, że pomimo wysokiego poziomu cholesterolu LDL, diety ketogeniczne pacjentów nie zwiększały ryzyka wystąpienia blaszki.

Jednak wielu lekarzy i badaczy doszło do przeciwnych wniosków, przyglądając się tej pracy.7 maja JACC: Advances opublikowało wersję przed korektą Listu do Redaktora, napisanego przez dwóch badaczy specjalizujących się w żywieniu, Miguela Lópeza-Moreno i José Francisco Lópeza-Gila . Podkreślili oni obawy związane z badaniem, w tym rzekomo „selektywne raportowanie” danych, brak grupy porównawczej w badaniu, ważność zastosowanego modelowania statystycznego i słabość stosowania rocznych ram czasowych.

Badanie zostało również ostro skrytykowane za pozorne maskowanie pierwotnego celu. Początkowo miało ono na celu zbadanie procentowej zmiany objętości nieuwapnionej blaszki (NCPV) — miękkiej blaszki, która nie stwardniała jeszcze w naczyniach krwionośnych uczestników — u uczestników w trakcie trwania badania. W artykule pojawił się wykres zmiany NCPV, ale nie podano ani nie wspomniano o pomiarach. Zamiast tego artykuł ostatecznie zaoferował analizę eksploracyjną — że ApoB nie powoduje blaszki — „co było nieprawdopodobne na podstawie posiadanych danych”, mówi Spencer Nadolsky, lekarz z Michigan specjalizujący się w medycynie otyłości i lipidologii.

Oznacza to, że artykuł „w ogóle nie powinien przejść przez recenzję ekspercką”, uważa Nadolsky. Jeśli badacze pominą zamierzony cel badania, krytycy twierdzą, że mogliby sklecić dowolne dane po przeprowadzeniu eksperymentu, nie wyjaśniając, czego początkowo szukali, i spróbować przedstawić to jako dowód na coś. Ponieważ badanie nie zostało zaprojektowane w celu zbadania alternatywnej hipotezy analizy wyjaśniającej, mogą istnieć wady w danych użytych do jej poparcia — błędy w sposobie ich uzyskania lub niewystarczająca ilość danych, aby dojść do solidnego wniosku.

„To jest pierwsza rzecz, której nie powinieneś robić” – mówi Nadolsky o decyzji o zmianie punktu ciężkości. „Dlatego ich atakujemy”.

„Rozbieżności interpretacyjne nie są rzadkością w nauce o żywieniu” – napisał Adrian Soto-Mota, główny autor badania, w odpowiedzi na prośbę WIRED o komentarz. Zauważa, że ​​wszystkie ograniczenia projektu badania zostały uwzględnione w artykule i mówi, że gdy użyli alternatywnego modelu statystycznego sugerowanego przez López-Moreno i López-Gil, nadal potwierdzało to wnioski z artykułu.

Soto-Mata mówi również, że nie zmieniono punktu ciężkości. Zmiany w NCPV uczestników zostały pokazane na wykresie, mówi, i zauważa, że ​​zmiany te zostały wykorzystane w „prawie wszystkich analizach w naszym artykule”. Ponadto, mówi, że opisanie analizy, że ApoB nie powoduje blaszki miażdżycowej, jako nieprawdopodobnej na podstawie zebranych danych, jest błędne. „Nasza analiza została przeprowadzona przez dwóch ekspertów w dziedzinie analizy danych i została niezależnie zweryfikowana przez eksperta w dziedzinie statystyki podczas procesu recenzji eksperckiej”, mówi.

Nadolsky jednak wezwał do wycofania artykułu i był współautorem odpowiedzi na badania , która została opublikowana jako preprint, w której kwestionuje ustalenia, interpretację i analizę statystyczną artykułu, a także inne kwestie. W odpowiedzi stwierdzono, że wnioski z badania — „jasny przykład naukowego spinu” — nie są poparte danymi i mogą wprowadzać w błąd zarówno lekarzy, jak i pacjentów co do ryzyka związanego ze stosowaniem diety wysokotłuszczowej.

„Niczego nie przekręcaliśmy, a nasze wnioski pozostały niezmienione po wielokrotnych analizach wrażliwości i przeglądzie danych niezależnych ekspertów” – mówi Soto-Mota.

Krytykę Nadolsky'ego od innych odróżnia to, że brał udział w projektowaniu badania. Feldman i Nadolsky od lat spierali się w sieci o ryzyko związane z wysokim poziomem cholesterolu, a Feldman zasugerował, że tradycyjny konsensus dotyczący ryzyka może być błędny, szczególnie w przypadku populacji LMHR.

Zamiast tego Feldman zaproponował nową alternatywną teorię — model energii lipidowej — którą on i niektórzy z jego współautorów w bieżącym artykule przedstawili w badaniu opublikowanym w Metabolites w 2022 r. W tej niepotwierdzonej teorii uważa się, że wysoki poziom LDL nie jest niepokojący w przypadku osób z LMHR, ponieważ ich ciała stały się bardziej wydajne w transporcie cholesterolu, działając głównie na tłuszczu.

Mimo że Nadolsky wierzył w powszechnie panujący pogląd na temat cholesterolu, nadal chciał uzyskać dane dotyczące wpływu cholesterolu LDL na LMHR, a badanie weryfikujące teorię Feldmana stanowiło sposób na dotarcie do osób po drugiej stronie barykady.

Ale przy tworzeniu badania w celu przetestowania hipotezy Feldmana napotkali trudności, wyjaśnia Nadolsky. Zostałoby ono odrzucone przez komisję ds. etyki badań instytucjonalnych, ponieważ wymagałoby od osób z ekstremalnie wysokim poziomem cholesterolu LDL nieleczenia, gdy wiadomo, że jest to potencjalnie niebezpieczne. Jednak obejściem byłoby obserwowanie postępu blaszki u osób doświadczających hipercholesterolemii wywołanej dietą (wysoki poziom cholesterolu LDL z powodu diety ketogenicznej), które odmawiały przyjmowania leków obniżających poziom lipidów.

Rekrutacja i promocja badania odbywały się na X za pośrednictwem hashtagu #LMHRstudy , oprócz grupy LMHR Feldmana na Facebooku, która również wzywała do wpłat na rzecz zbiórki funduszy — i to właśnie w trakcie tego procesu Nadolsky zaczął się niepokoić. Podczas rekrutacji Feldman przedstawił również niektóre wstępne dane na konferencji low-carb , wykorzystując je „do próby przedstawienia, że ​​fenotyp [LMHR] był łagodny, ponieważ większość osób wydawała się nie mieć blaszki na początku”, mówi Nadolsky. Mówi, że Feldman robił to, aby zrekrutować więcej osób i darowizn na badania; ale w istocie przedstawiał domniemane ustalenia badań, zanim zostały one prawidłowo przeprowadzone.

W tym momencie Nadolsky konsultował się z wieloma naukowcami i badaczami spoza badania i doradzono mu, aby umył ręce od projektu. „Było jasne, że będzie spin, bez względu na to, co pokażą dane” — twierdzi Nadolsky. Nadolsky złożył skargę do instytucjonalnej komisji rewizyjnej nadzorującej badanie, z powodu obaw etycznych. Rada, jak mówi Soto-Mata, „zezwoliła na kontynuację badania po stwierdzeniu, że nie popełniono żadnych wykroczeń etycznych”. Instytut Lundquista nie odpowiedział na prośbę WIRED o komentarz.

Kiedy badanie było jeszcze w fazie rekrutacji, Nadolsky opuścił zespół.

Klatt z UC Berkeley jest niezwykle biegły w badaniach nad żywieniem i obecnych debatach internetowych na temat cholesterolu. Pisał o tym badaniu i jego skutkach na swoim osobistym Substacku i nazywa Nadolsky'ego przyjacielem. Klatt rozmawiał o badaniu z Nadolsky'm, gdy było ono w toku, i wiele aspektów go niepokoiło.

Klatt poruszył kwestie nieujawnionych uprzedzeń wobec Instytutu Lundquista, gospodarza badania, a także „silnie ugruntowany interes” Dave’a Feldmana w wynikach badania, które nie zostały właściwie ujawnione, twierdząc, że był „stroną konfliktu bez żadnego przeszkolenia w naukach biomedycznych”. Jego e-mail do Instytutu na temat tych kwestii pozostał bez odpowiedzi. „Uważam, że to badanie osiągnęło punkt, w którym stało się niezwykle nieetyczne” – mówi Klatt.

„Wszyscy autorzy przestrzegali wytycznych dotyczących ujawniania konfliktów interesów wymaganych przez czasopismo” – mówi Soto-Mata. „Nasze badanie zostało niezależnie sprawdzone, zatwierdzone i monitorowane przez ekspercką komisję ds. etyki badań, wszystkie jej zalecenia zostały zastosowane, a wszystkie jej standardy zostały spełnione”.

Podczas gdy niektórzy badacze i lekarze rozbierają badanie na części lub wykorzystują je do wykazania, że ​​ketoza może mieć negatywne skutki, Klatt nie wyciąga żadnych mocnych wniosków. „Ludzie rozmawiają obok siebie”, mówi. Ogólnie rzecz biorąc, istnieją dwa wyraźne obozy, z których jeden uważa, że ​​tradycyjna hipoteza lipidowa się sprawdza, a drugi, że nowy model energii lipidowej może działać. Klatt umieszcza siebie w trzecim obozie, pytając: „Dlaczego w ogóle próbujemy interpretować to badanie?”

„Jestem redaktorem w American Journal of Clinical Nutrition” – mówi Klatt – „i chciałbym wierzyć, że odrzucilibyśmy to od razu, nawet nie wysyłając do recenzji, ponieważ ma tak wiele oczywistych problemów”. Martwi się, że ludzie wykorzystają to wadliwe badanie jako dowód na to, że konsensus dotyczący ryzyka związanego z cholesterolem LDL został „obalony”, co nie jest prawdą.

Jeden ze współautorów badania, Matthew Budoff, profesor medycyny na UCLA, a także badacz w Instytucie Lundquista, przyznał w e-mailu do WIRED, że „dane w mediach społecznościowych zostały poddane niesamowitej kontroli, co jest więcej, niż można było się spodziewać na podstawie moich wcześniejszych publikacji”. Zauważył, że zespół badawczy stara się, aby artykuł zawierał poprawki, ale ostatecznie zależy to od uznania czasopisma. Odpowiedź na List do Redaktora od współautorów wyjaśnia niektóre kwestie, napisał.

Ta odpowiedź na List do Redakcji została już opublikowana — i ujawnia, że ​​dane z badania mogą jednak potwierdzać konwencjonalne stanowisko w sprawie ryzyka cholesterolu. Autorzy badania dzielą się informacją, że „połączona mediana zmiany” w NCPV u uczestników — wzrost rodzaju blaszki, którą badanie miało zbadać, ale która pierwotnie nie została wyraźnie określona ilościowo w artykule — wyniosła alarmujące 42,8 procent. W odpowiedzi stwierdzono dalej, że wyniki badania były „zgodne z przyczynową rolą ApoB w miażdżycy” — gromadzeniem się tłuszczu w tętnicach — co „potwierdzono i poparto w poprzednich publikacjach”. W liście napisano, że niewspomnienie tego procentowego wzrostu NCPV „było szczerym niedopatrzeniem, a nie celowym wybiórczym raportowaniem”.

Ale to ustępstwo pojawia się po tym, jak koń uciekł. Hipoteza Feldmana pojawia się już w badaniach laików — dieta ketogeniczna jest jedną z najczęściej wyszukiwanych w Google diet w ostatnich latach, a produkty ketogeniczne to rozwijający się przemysł wart wiele miliardów dolarów. Odpowiadając na pytanie „Co jest szczególnego w Lean Mass Hyper-Responders”, ChatGPT dostarcza model energii lipidowej, argument Feldmana przeciwko konsensusowi w sprawie cholesterolu, wśród początkowych wyjaśnień, dlaczego jest tak wiele kontrowersji i zainteresowania. W przygotowaniu jest również dokument Cholesterol Code — który obejmuje osobiste doświadczenia Feldmana i jego badania, w tym to badanie — który według Feldmana będzie dostępny w głównym serwisie streamingowym w tym roku.