Covid, dit is waarom het trombose kan veroorzaken: de studie

Een bepaald enzym zou een sleutelrol spelen

COVID-19 en trombose: de sleutelrol van het Mpro-enzym bij het ontstaan van SARS-CoV-2-trombotische aandoeningen is onthuld. Dit blijkt uit een onderzoek uitgevoerd door een team onderzoekers van de Universiteit van Padua, gecoördineerd door Vincenzo De Filippis van de afdeling Farmaceutische Wetenschappen. Het onderzoek – gepubliceerd in Communications Biology – toont aan dat het virus, via het Mpro-enzym, ook rechtstreeks de stollingscascade kan activeren en kan leiden tot de vorming van pathologische stolsels.

Trombotische aandoeningen zijn volgens een verklaring van de Universiteit van Padua de belangrijkste doodsoorzaak en oorzaak van ziekenhuisopname. Ze kunnen zich als zelfstandige aandoeningen voordoen of gepaard gaan met complicaties van andere ziekten (diabetes type 2, kanker, inflammatoire auto-immuunziekten en amyloïdose). Klinisch bewijs wijst erop dat infectieziekten, veroorzaakt door bacteriën of virussen, ook belangrijke risicofactoren zijn. Coagulatie zelf is een fysiologisch proces dat gericht is op het voorkomen van bloedverlies uit het cardiovasculaire systeem. Bij abnormale activering vormen zich echter pathologische stolsels (trombi), die leiden tot afsluiting van bloedvaten en de dood van weefsels stroomafwaarts van de afsluiting. De COVID-19-pandemie heeft de associatie tussen ernstige virale infectie en trombotische complicaties en de sterke correlatie tussen het optreden van trombotische complicaties en mortaliteit aan het licht gebracht. In ernstige gevallen van COVID-19 is er sprake van een sterke activering van de aangeboren immuunrespons en een massale afgifte van pro-inflammatoire eiwitten en peptiden (cytokinen en bradykinine), die op hun beurt de stolling activeren. Een infectie met SARS-CoV-2 zou dus indirect het risico op trombose verhogen door een ernstige ontstekingstoestand te veroorzaken.

De nieuwe studie toont aan dat het virus de stollingscascade ook rechtstreeks kan activeren. Dit gebeurt via de belangrijkste protease Mpro, een enzym dat chemische bindingen in eiwitten kan verbreken. Mpro produceert specifiek de eiwitsubeenheden die vervolgens het eiwitomhulsel vormen dat essentieel is voor de overleving van het virus. Zoals eerder aangetoond, kan Mpro door het virus in de extracellulaire ruimte worden afgegeven en circuleren in het bloed en andere biologische vloeistoffen. Het vormt een nuttig moleculair doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die het enzym kunnen remmen en de virale rijping kunnen blokkeren.

Maar wat heeft Mpro te maken met de vorming van bloedstolsels? De stollingscascade, zo vervolgt de verklaring, wordt gekenmerkt door het sequentieel "knippen" van enzymen die inactief in het bloed circuleren en pas na deze snede actief worden. Om het bloeden te stoppen, culmineert de cascade in de vorming van trombine, wat het stolsel genereert, bestaande uit fibrine en geaggregeerde bloedplaatjes. "Onder fysiologische omstandigheden", zegt Vincenzo De Filippis, onderzoekscoördinator, "wordt de stolling geactiveerd door blootstelling van eiwitten in de binnenwand van bloedvaten, en worden stollingsfactoren VII en XII geactiveerd. In ons werk hebben we aangetoond dat Mpro ervoor zorgt dat menselijk plasma stolt."

"In het bijzonder", legt de wetenschapper uit, "is Mpro in staat om stollingsfactoren te activeren bij precies dezelfde peptidebindingen die onder fysiologische omstandigheden worden verbroken en bloedstolling veroorzaken. Bovendien wordt Mpro geproduceerd door het SARS-CoV-2-virus, dat tot de coronavirusfamilie behoort. Coronavirussen vertonen een hoge mate van genetische mutatie en zijn daarom belangrijke kandidaten voor nieuwe grootschalige virusinfecties die zich in de toekomst kunnen voordoen."

"Het onderzoek, dat een mogelijk mechanisme identificeert waarmee ernstige SARS-CoV-2-infecties trombose veroorzaken", concludeert De Filippis, "leidt ons tot het vermoeden dat de ontwikkeling van geneesmiddelen die Mpro kunnen remmen, niet alleen de rijping en replicatie van het virus zouden blokkeren, maar ook de trombotische effecten die gepaard gaan met een coronavirusinfectie zouden voorkomen."