Genezen met je eigen genen: de stille revolutie van gentherapie

Dankzij gentherapie is een groep van negen kinderen in de leeftijd van 5 maanden tot 9 jaar succesvol genezen. Hun immuunfunctie werd hersteld en hun levensverwachting werd verlengd dankzij een experimentele gentherapie. De kinderen leden aan een uiterst zeldzame en potentieel dodelijke genetische stoornis: ernstige leukocytenadhesiedeficiëntie type 1 (LAD-I), die wereldwijd één op de miljoen mensen treft.

Er zijn echter wereldwijd maar heel weinig studies naar gentherapie uitgevoerd, erkent Julián Sevilla Navarro, hematoloog aan het Niño Jesús Universitair Kinderziekenhuis en coördinator in Spanje van de studie die vorige week werd gepubliceerd in The New England Journal of Medicine .

De gentherapie die is ontwikkeld door onderzoekers van CIEMAT , CIBERER en IIS-FJD bestaat uit het inbrengen van een functionele kopie van het CD18-gen in stamcellen om LAD-I-immunodeficiëntie te behandelen.

LAD-I verhindert dat witte bloedcellen de infectiehaarden bereiken. Dit komt door een mutatie in het gen dat codeert voor het CD18-eiwit, dat essentieel is voor de werking van het immuunsysteem. Zonder dit eiwit zijn patiënten vanaf de eerste levensmaanden kwetsbaar voor ernstige bacteriële en schimmelinfecties. Zonder behandeling is het zeldzaam dat iemand de kindertijd overleeft.

De nieuwe gentherapie corrigeert dit genetische defect met behulp van bloedstamcellen van de patiënt zelf . Deze cellen worden geëxtraheerd, in het laboratorium aangepast met een lentivirale vector die een functionele kopie van het CD18-gen introduceert en vervolgens opnieuw geïnjecteerd om immuuncellen te genereren.

Nadat de effectiviteit van de technologie bij dieren was aangetoond, werd de technologie in 2016 in licentie gegeven aan het bedrijf Rocket Pharma , dat een internationale klinische proef onder negen patiënten organiseerde, waarvan er één in het Niño Jesús-ziekenhuis in Madrid. De therapie, uitgevoerd in centra in de VS, het VK en Spanje, heeft succesvolle resultaten laten zien: alle behandelde patiënten zijn in leven en vrij van terugkerende infecties na 18 tot 45 maanden follow-up.

In tegenstelling tot de enige behandeling die momenteel beschikbaar is, namelijk beenmergtransplantatie van een compatibele donor, die risico's met zich meebrengt zoals graft-versus-hostziekte, zorgt deze gentherapie ervoor dat patiënten hun eigen donor kunnen zijn, waardoor complicaties en ernstige bijwerkingen tot een minimum worden beperkt.

" Deze kinderen worden niet langer gedefinieerd door hun diagnose. Ze groeien, leren, spelen... net als elk ander kind met een gezond immuunsysteem", zegt Donald Kohn, hoofdonderzoeker van de studie aan de UCLA .

Maar als gentherapie zulke veelbelovende resultaten oplevert, waarom zijn er dan wereldwijd zo weinig studies met de therapie?

"Er zijn meer dan 150 klinische onderzoeken naar gentherapie gaande, maar slechts een handvol therapieën is goedgekeurd", zegt Claire Booth, expert in gentherapie en pediatrische immunologie aan het University College London .

"In de afgelopen twee jaar hebben commerciële fabrikanten echter zes gentherapieën laten vallen om niet-medische redenen", voegt Booth toe, die ook arts is bij het Great Ormond Street Hospital in Londen en een van de onderzoekers is die meewerkte aan de studie die in New England werd gepubliceerd. "Om duurzame en betaalbare toegang te bereiken tot levensveranderende gentherapieën voor zeldzame erfelijke ziekten, is evolutie nodig."

Het probleem met gentherapie is dat de ontwikkeling veel langzamer verloopt dan we zouden willen, zegt Julián Sevilla. Begin vorige eeuw had het een zeer slechte reputatie: in de jaren negentig leidden enkele klinische proeven tot leukemie, waardoor alle onderzoek stil kwam te liggen. Sindsdien is het enorm verbeterd. Vroeger zeiden we altijd dat zoiets nog nooit eerder was gedaan, maar door COVID zagen we dat als er geld en interesse is, er snel vooruitgang wordt geboekt.

Zodra deze eerste problemen zijn overwonnen, is het vervangen van retrovirale vectoren door veel veiligere lentivirale vectoren een revolutionaire aanpak. "We kunnen bloedcellen modificeren om een ​​genetische ziekte om te keren, wat veel minder ingrijpend is dan een transplantatie."

Gentherapie heeft opnieuw erkenning gekregen dankzij CAR-T-celtherapie, die een verandering teweeg heeft gebracht in de behandeling van bepaalde vormen van kanker, zoals leukemie en lymfoom. Sevilla legt uit dat CAR-T-cellen nog steeds het jongere broertje zijn van gentherapie, omdat ze een modificatie zijn van lymfocyten. Ze hebben laten zien dat genetische manipulatie van cellen geen sciencefiction is en dat er zeer goede resultaten mee behaald kunnen worden.

Booth wijst erop dat de ontwikkeling van een gentherapie 5 miljard dollar (4,6 miljard euro) kost , vijf keer meer dan de marketing van een traditioneel medicijn.

"Het produceren van een medicijn voor geavanceerde therapie is duur", zegt Sevilla. Bij hemofilie bijvoorbeeld kosten sommige behandelingen twee miljoen euro. Als je het vergelijkt met een transplantatie, lijkt het exorbitant, maar de waarheid is dat er geen duidelijke studies zijn over hoeveel een transplantatie daadwerkelijk kost, inclusief ziekenhuisopnames en complicaties.

Hij erkent echter dat een van de argumenten ertegen is dat we niet 100% kunnen garanderen dat de patiënt levenslang 'genezen' zal zijn. "Hoewel we patiënten hebben die al meer dan 20 jaar worden gevolgd en bij wie het goed gaat, moeten ze toch aantonen dat ze al 15 jaar stabiel zijn. Dat is bijvoorbeeld bij beenmergtransplantaties nooit het geval."

Het potentieel van gentherapie is nu vooral belangrijk bij zeldzame ziekten, waarvoor geen andere opties bestaan.

Sevilla wijst erop dat klinische proeven, zoals die gepubliceerd in 'New England', aanvankelijk werden uitgevoerd op patiënten zonder een compatibele donor. Maar zodra je hebt bewezen dat het effectief is, zou het zelfs met transplantatie moeten kunnen concurreren. Het probleem is dat regelgevende instanties gerandomiseerde studies eisen die gentherapie en transplantatie vergelijken, terwijl transplantatie nog nooit aan dat soort vergelijking is onderworpen.

Sevilla wijst erop dat er al enkele onderzoeken zijn, zoals die van Dr. Kohn van de UCLA, die hebben aangetoond dat gentherapie voor immuundeficiënties de overlevingskansen op de lange termijn verbetert. Omdat het echter om kleine series gaat, hebben ze niet voldoende impact.

Bovendien, voegt hij toe, gaat het hier om zeldzame ziekten en zijn de patiëntengroepen dus erg klein en is er weinig lobbycapaciteit.

Daarom is in Europa het Agora -initiatief ontstaan, onder leiding van Dr. Booth. Het doel is om patenten terug te vorderen die door bedrijven zijn opgegeven, zodat behandelingen in de academische wereld verder kunnen worden ontwikkeld.

AGORA werd in september 2022 opgericht door ongeveer 50 academici, artsen en patiëntenorganisaties die zich zorgen maakten over de terugtrekking van de farmaceutische industrie uit gentherapie.

Het ontwikkelen van gentherapie is een langdurig proces.

Sevilla legt uit dat bij ernstige leukocytenadhesiedeficiëntie I of LAD-I een klinische studie werd gestart en binnen negen jaar werd afgerond, "maar bij Fanconi-anemie duurde het twintig jaar." Bij andere ziektes, zoals pyruvaatkinase-deficiëntie, zijn we al 15 jaar bezig en hebben we vier patiënten met uitstekende resultaten behandeld. Toch zitten we vast omdat het bedrijf nog niet met Fase II is begonnen. Soms is het geen wetenschappelijk probleem, maar een bedrijfsstrategisch probleem .

Hoewel er bij onze patiënten al transformatieve resultaten van een aantal gentherapieën zijn waargenomen, merkt Booth op dat een aantal van deze therapieën uit de programma's van de bedrijven zijn verwijderd of dat de benodigde licenties niet zijn verkregen.

Hoewel deze therapieën in klinische studies zeer effectief zijn gebleken, zijn ze commercieel niet echt levensvatbaar. De patiëntenpopulatie die deze therapieën voor zeldzame en ultra-zeldzame ziekten ontvangt, is zeer klein; In sommige gevallen gaat het om misschien wel twintig patiënten per jaar, wereldwijd, erkent de Britse onderzoeker, zegt Both.

Hoewel er maar weinig patiënten zijn die baat hebben gehad bij gentherapie, is Seville er duidelijk over dat gentherapie genezend werkt. " Ik durf te zeggen dat onze patiënt genezen is ."