La transplantation de pancréas entre dans le futur grâce aux robots, aux cellules souches et aux nouveaux médicaments antidiabétiques

L'avancée des « robots chirurgiens », les obstacles levés par la recherche sur la xénotransplantation, les promesses des cellules souches. À l'ère des nouveaux traitements antidiabétiques de pointe, avec l'accent mis sur les agonistes du récepteur Glp-1, comment évolue le rôle de la transplantation dans le traitement de la « maladie du sang sucré » ? « Le message le plus important est que la recherche continue », explique à Adnkronos Salute Ugo Boggi, pionnier du secteur, professeur de chirurgie à l'Université de Pise, qui préside actuellement le XXe Congrès mondial sur la transplantation de pancréas et d'îlots (Ipita 2025) avec Fabio Vistoli (Université de L'Aquila, à Pise jusqu'il y a deux ans) et Lorenzo Piemonti (Irccs Ospedale San Raffaele de Milan).

L'événement mondial de référence dans le domaine de la transplantation appliquée au traitement du diabète, organisé sous l'égide de l'Association internationale de transplantation de pancréas et d'îlots, revient en Italie après 16 ans, à Pise. L'expert fait le point sur les objectifs déjà atteints et sur l'avenir qui s'ouvre. Un scénario en cours d'élaboration, explique-t-il par exemple, est celui de « remodeler une cellule complexe comme l'îlot pancréatique, une petite centrale endocrinienne très complexe, à partir de cellules souches ». À cet égard, parmi les travaux présentés et discutés lors du sommet figure celui d'une équipe chinoise qui « a réussi à le faire jusqu'à présent chez trois patients ». Une voie qui s'ouvre donc et que la recherche continuera d'explorer. Le rêve reste « d'éliminer le diabète, l'objectif » de ces efforts scientifiques.

« Le développement de thérapies innovantes pour une maladie comme le diabète, une maladie sociale, progresse », analyse Boggi. « Il existe une forte synergie entre la transplantation, qui a parfois échoué dans certains mécanismes fondamentaux de la maladie, notamment dans le diabète de type 2, et le traitement médical. Grâce aux nouveaux médicaments, les agonistes du récepteur GLP-1, qui ont également un fort effet amincissant chez la plupart des patients et semblent également avoir des effets immunomodulateurs, une nouvelle ère de recherche s'ouvre ici aussi. Il pourrait être possible d'améliorer le résultat de la transplantation, jusqu'ici satisfaisant, mais qui pourrait l'être encore davantage grâce à ces médicaments. » Une alliance pourrait-elle voir le jour ? « L'alliance est déjà établie, mais elle pourrait se renforcer, non seulement pour éviter les altérations secondaires liées à certaines formes de diabète, comme l'hypertension artérielle et la dyslipidémie. Il semble en effet que, comme effet collatéral, ces médicaments aient également une action immunomodulatrice et anti-inflammatoire qui pourrait directement améliorer le résultat de la transplantation en termes de réduction du rejet. »

« Si la majorité des patients obtiennent des résultats avec les thérapies conventionnelles – c'est-à-dire les antidiabétiques oraux pour le diabète de type 2, ou l'insuline –, certains patients obtiennent des résultats insuffisants avec le traitement médical, à divers égards : en termes de qualité de vie, mais aussi de prévention des dommages et des complications, car, comme on le sait, le diabète est associé à un lourd fardeau de pathologies », explique Boggi. C'est ici que le chapitre de la transplantation entre en jeu. Concernant les greffes d'îlots pancréatiques, « de nombreuses améliorations ont été réalisées au fil des ans. Aujourd'hui, la possibilité de ne plus être diabétique grâce à une greffe d'îlots, qui était pratiquement nulle il y a 30 ans, commence à afficher des pourcentages plus élevés, à deux chiffres. Aujourd'hui, avec une greffe d'îlots à un an, on peut atteindre une indépendance à l'insuline de 80 %. Le problème est qu'après 5 ans, cette proportion chute drastiquement et on se demande pourquoi la fonction des îlots décline si rapidement. »

Les objectifs à cet égard « sont nombreux », poursuit l'expert. « Nous observons par exemple que, même chez la personne transplantée qui n'est plus insulino-indépendante, si les cellules conservent un certain degré de fonction, le traitement du diabète s'améliore considérablement. En bref, il s'agit d'une voie thérapeutique prometteuse : de nombreuses avancées ont été réalisées et d'autres restent à réaliser. La recherche se concentre sur tous les médiateurs de l'inflammation. » Comment les cellules souches s'inscrivent-elles dans ce contexte ? Lors de l'événement qui se déroule actuellement à Pise, rapporte Boggi, le chercheur Hongkui Deng illustrera « les trois premiers cas où nous avons pu prélever les cellules souches de la personne, les reprogrammer pour qu'elles deviennent des îlots pancréatiques et induire une insulino-indépendance. C'est la voie qui fascine le plus, celle de la transplantation cellulaire, car elle permettrait d'éviter la greffe de pancréas, d'autant plus si elle était associée à la possibilité d'en générer de nouvelles, comme le montre ce travail de pointe, au lieu de devoir emprunter celles d'autrui, avec le risque de rejet. »

D'autre part, il y a la greffe de pancréas : « Elle présente l'inconvénient de nécessiter une intervention chirurgicale, remarque Boggi, mais l'avantage d'un taux de réussite quasi-total : l'indépendance à l'insuline à un an est de 95 % et reste très élevée au fil des ans. » Une nouveauté sur ce front également : « En décembre dernier, à Riyad, s'est tenue une conférence mondiale de consensus sur la chirurgie de transplantation mini-invasive. » Outre le document énonçant les principes généraux, le spécialiste précise : « Pour le pancréas, un rapport d'analyse, auquel j'ai participé, sera publié. Il est positif : il suggère que toutes les transplantations pancréatiques devraient être réalisées de manière mini-invasive. Le principal inconvénient de l'intervention en question serait de réduire son poids grâce à l'utilisation du robot. Le problème actuel est que cette technologie est coûteuse et distribuée de manière sélective. Cependant, pour réaliser des transplantations, nous devons pouvoir y accéder à tout moment, ce qui représente un défi organisationnel : rendre le coût (certainement plus élevé que d'habitude) d'une technologie aussi importante économiquement viable, surtout dans un système de santé publique. L'objectif serait qu'elle soit accessible à tous ceux qui en ont besoin. Ce n'est pas encore le cas aujourd'hui. » (suite)

Un autre domaine qui a retenu l'attention internationale ces dernières années est la recherche sur la xénotransplantation. « Des études très solides sont désormais disponibles, le principal pionnier en la matière étant le chirurgien Robert Montgomery », rappelle Boggi. « Les experts ont réussi à obtenir la survie et la fonction du rein de porc génétiquement modifié chez l'homme pendant près de six mois. Cette fenêtre pourrait être prolongée au fil du temps. Le processus est en cours et nous pouvons commencer à affirmer que nous sommes au moins proches de franchir la barrière des espèces. » Des travaux ont été menés sur le rein, mais aussi sur le cœur. « Pour le pancréas, le processus serait plus long », précise Boggi, « mais si la barrière tombe, ces mécanismes pourraient peut-être s'avérer utiles. Si le rein est l'organe le plus bénin à transplanter et qu'il est bien adapté à cette phase de développement, le pancréas est un organe trop fragile. Nous devrons nous mettre au travail lorsque les idées seront plus claires. »

Entre-temps, cependant, « nous sommes passés de rejets quasi immédiats – je me souviens de l'exploit du professeur Paride Stefanini, auteur en 1966 de la deuxième xénotransplantation au monde – à ces résultats. Nous pouvons désormais modifier génétiquement des organes de porc pour les rendre compatibles avec les humains. Franchir la barrière des espèces équivaudrait véritablement à faire un premier pas sur la Lune. L'étape suivante, qui n'est certainement pas immédiate, consisterait à « construire » les organes sur des personnes nécessitant une greffe, probablement en utilisant des mécanismes de bio-ingénierie similaires. Ce serait comme changer la batterie d'une voiture. Et cela pourrait aussi se faire en combinant deux techniques, c'est-à-dire en conservant l'organe de l'animal comme « squelette » sur lequel reconstruire l'organe humain avec des cellules. »

Les questions à résoudre sont nombreuses : « Les donneurs décédés vieillissent de plus en plus », souligne Boggi. « En pratique, c’est comme acheter une voiture d’occasion avec un million de kilomètres au compteur. Il est donc nécessaire de réfléchir à des sources, sinon alternatives, du moins intégratives, d’organes. Non seulement pour des raisons quantitatives, donc, mais aussi pour des questions de « qualité » des organes. C’est un problème mondial, qui résulte également de l’impact de notre développement socio-économique accru : si, lorsque j’étais jeune, le donneur prototypique était le garçon tombé de son scooter, aujourd’hui, c’est le « grand-père ». Cela ouvre des pistes de réflexion sur lesquelles nous devrons travailler », conclut l’expert.