El fenotipo importa: Por qué la calidad de los informes de casos determina el diagnóstico en enfermedades raras

En las enfermedades raras, el éxito del diagnóstico suele estar determinado por unas pocas líneas de datos clínicos del paciente, bien recopilados y estructurados. A pesar de la creciente popularidad del enfoque genotipo-prioritario, la descripción precisa del fenotipo sigue siendo esencial para un diagnóstico preciso y la implementación del tratamiento adecuado en pacientes con enfermedades raras. El último artículo de Fabre A. et al., «Los fenotipos mal descritos agravan la desgracia de las enfermedades raras», publicado en 2025 en el European Journal of Medical Genetics, destaca el problema sistémico de la documentación superficial de los síntomas y formula recomendaciones prácticas para mejorar las descripciones fenotípicas en pacientes con enfermedades raras.
Es tentador pensar que una sola variante patogénica explica toda la historia clínica de un paciente. Sin embargo, Fabre y sus coautores nos recuerdan que un fenotipo no es una lista de rasgos descontextualizados , sino un perfil del paciente que cambia con la edad y la evolución natural de la enfermedad, por lo que la calidad de la historia clínica es crucial.
La historia de la definición del síndrome de Alagille demuestra el largo desarrollo de un fenotipo canónico. Los autores señalan que los primeros informes se centraron en los síntomas hepáticos y cardíacos. Solo más tarde se añadieron cambios oftalmológicos, rasgos faciales característicos y los llamados círculos en mariposa. No se formuló una definición clara y práctica hasta 1987, tras años de acumulación de descripciones. Este es un buen ejemplo de cómo, sin registros clínicos completos y consistentes, la enfermedad permanece incompleta y el proceso diagnóstico es más largo de lo que podría haber sido.
Con la llegada de la secuenciación de nueva generación (NGS) y el enfoque genotipo-prioritario , corremos el riesgo de limitar el fenotipo a las manifestaciones más comunes, omitiendo síntomas raros, tardíos o negativos (ausente). Los autores enfatizan un principio simple pero fundamental que debe tenerse presente al abordar las enfermedades raras: la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia .
Las estadísticas pueden ser implacables en las enfermedades raras. Fabre y sus coautores calculan que si un síntoma se presenta en el 5% de los pacientes y es 50 veces más común que en la población general, se necesitan aproximadamente 72 informes de casos completos para tener una probabilidad >95% de que el mismo síntoma se registre al menos dos veces. Sin embargo, esta suposición es optimista y presupone que se describirán todos los síntomas presentes.
Sin embargo, la realidad es peor. Las asociaciones positivas se publican con mucha más frecuencia en la literatura que la ausencia cuidadosamente documentada de un rasgo. No es de extrañar que elementos fenotípicos importantes a veces tarden décadas en ser reconocidos, como en el caso de la enfermedad de inclusión en microvellosidades (IDMV), donde el impacto del fenotipo similar al PFIC o las variantes del gen MYO5B no se describió hasta muchos años después de los primeros informes.
En hospitales y clínicas más pequeños, donde los pacientes con enfermedades raras acuden esporádicamente, una descripción fenotípica fiable y estructurada puede ser la única manera de avanzar en el diagnóstico y, en consecuencia, en el tratamiento adecuado. Una descripción demasiado general, como "cara dismórfica", "dientes anormales" o "retraso", pierde su valor informativo y no ayuda a los especialistas a profundizar en el diagnóstico.
Fabre y sus coautores enfatizan que el uso de estándares en las descripciones basadas en la Ontología del Fenotipo Humano (OPH) , el registro tanto de la presencia como de la ausencia de características y la actualización de la descripción con el tiempo aumentan la probabilidad de un diagnóstico preciso y, por lo tanto, acortan la odisea diagnóstica del paciente . Los autores añaden que los informes de casos inexactos cuestan a los pacientes con enfermedades raras años de vida sin diagnóstico.
Las propuestas son pragmáticas y viables. En primer lugar, proponen volver a publicar informes de casos completos en revistas de alto impacto en un formato estandarizado e indexado.
En segundo lugar, llaman la atención sobre la necesidad de crear una lista de verificación universal basada en la terminología HPO, que cubra todos los sistemas orgánicos, con marcado obligatorio tanto de anomalías y hallazgos correctos como de datos faltantes , de modo que sea posible concluir sobre la ausencia de síntomas.
En tercer lugar, señalan la necesidad de una base de datos pública que agregue datos de casos publicados y permita actualizaciones a lo largo del tiempo . Al mismo tiempo, los autores advierten contra el "efecto linterna" en los registros extensos: si se registran principalmente las manifestaciones clásicas, estas serán las más frecuentes. Incluso redes extensas como la Global Alagille Alliance (más de 1400 pacientes de 32 países) presentan limitaciones en este aspecto. Los historiales médicos electrónicos pueden ser útiles, pero solo si existe la costumbre de registrar también la ausencia de un síntoma determinado en la historia clínica .
Desde la perspectiva del anuncio del Ministerio de Salud, que introdujo un plan para enfermedades raras , sí, pero con una condición... En una entrevista de julio con Prawo.pl, la viceministra Urszula Demkow confirmó que el Registro Polaco de Enfermedades Raras recopilará información sobre los síntomas y la efectividad del tratamiento, entre otras cosas, creando un banco de conocimientos para médicos y tomadores de decisiones, y que el trabajo en él está casi terminado. Esto significa que el componente clínico se ha establecido a nivel conceptual . Siguiendo las consideraciones de Fabre, el tiempo dirá si el registro polaco realmente tendrá en cuenta el fenotipo para no caer en la trampa de descripciones superficiales, y si apoyará acortar la ruta de diagnóstico para pacientes con enfermedades raras.
Los autores de la publicación, parafraseando la frase de Albert Camus: «Nombrar mal las cosas aumenta la miseria del mundo», argumentan que las descripciones incompletas de las enfermedades raras aumentan la miseria de los pacientes. Por lo tanto , una descripción exhaustiva de la enfermedad sigue siendo un arma eficaz para establecer un diagnóstico. Un mejor fenotipo implica una mejor correspondencia genotípica , un tiempo de diagnóstico más corto y, en última instancia, una terapia adecuada.
También proporciona mejor material para los registros nacionales, que los médicos utilizan para crear recomendaciones y ofrecer a los pagadores un seguimiento más preciso de los efectos de la terapia y un menor riesgo de diagnósticos erróneos.
Fuente: PubMed, Ministerio de Salud / trabajo propio Actualizado: 26/08/2025 08:00
politykazdrowotna