Un donante de esperma engendra 67 hijos. Luego resulta que porta un gen de riesgo, y diez de sus hijos ya han desarrollado cáncer. ¿Cómo pudo suceder esto?

A finales de 2023, Edwige Kasper se enteró por primera vez del problema con el TP53. La abreviatura corresponde a un gen en el que la joven genetista se especializa en el Hospital Universitario de Rouen, Francia. Y fue el tema central de una carta que le envió un colega.

En ella, un banco de esperma con sede en Copenhague, que opera en toda Europa, informa a una de sus antiguas clientas de fertilidad del descubrimiento de una variante de significado desconocido en el gen TP53 en el esperma del padre biológico de su hijo. El Banco Europeo de Esperma suministra esperma de donante a hasta 75 familias. Por lo tanto, Kasper puede suponer que es poco probable que la mujer sea la única destinataria de dicha carta.

"Variante de significado clínico incierto": esto significa que el código de letras del gen contiene un error en comparación con la variante común, pero las consecuencias aún no están claras. Sin embargo, el TP53 es uno de los genes en los que menos se desearía tener un error. Desempeña un papel tan importante en las células del cuerpo que los investigadores le han otorgado su propio título honorífico: "Guardián del Genoma".

TP53 contiene la estructura de la proteína p53, un supresor tumoral que ralentiza la división y el crecimiento celular cuando su material genético ha sido dañado. Esto le da tiempo a la célula para reparar el daño o autoeliminarse mediante la "muerte celular programada". En otras palabras: p53 previene el cáncer.

Aunque cada célula contiene una copia paterna y otra materna de este gen, la pérdida de incluso una de estas copias debido a una mutación provoca una producción insuficiente de supresores tumorales. Como resultado, las células tumorales en ciernes ya no se combaten eficazmente; el riesgo de desarrollar cáncer antes de los 30 años se multiplica por 50.

Esta susceptibilidad congénita a numerosos tipos de cáncer se denomina síndrome de Li-Fraumeni y suele manifestarse en la infancia. La única medida preventiva es la vigilancia estrecha de los afectados para detectar y tratar los tumores de forma temprana.

Kasper se da cuenta rápidamente, a partir de la carta, de que la mutación en el caso del donante danés no es inofensiva: el hombre goza de buena salud, afirma, pero ya se han presentado casos de cáncer de sangre entre sus hijos. Desde entonces, se ha suspendido el uso del esperma de este donante. También señala que la mutación se encuentra en menos de la mitad de todos los espermatozoides del hombre; retrospectivamente, la donación de esperma se convierte en una lotería.

Durante el año siguiente, Kasper se embarcó en una búsqueda detectivesca de pistas genéticas. Analizó la variante previamente desconocida mediante modelos predictivos informáticos y analizó minuciosamente los resultados de estudios relevantes. Al mismo tiempo, colegas de toda Europa investigaban casos en sus propios países.

Kasper presentó los resultados de la investigación hace dos semanas en el congreso anual de la Sociedad Europea de Genética Humana en Milán. Confirmaron la sospecha: la variante probablemente sea cancerígena. Identificaron a 67 hijos del donante de 46 familias, todos nacidos entre 2008 y 2015.

Los casos se distribuyen en ocho países europeos, 51 de ellos solo en Bélgica. Al parecer, los niños restantes residen en Francia, Alemania, Dinamarca, Suecia, España, Grecia y el Reino Unido. La variante genética defectuosa se detectó en 23 de estos niños, diez de los cuales ya han desarrollado cáncer, según el informe de Kasper.

Estas cifras alarmantes son una noticia devastadora para las familias afectadas. Cabe preguntarse si este sufrimiento podría haberse evitado y, de ser así, cómo.

Sin embargo, con base en todo lo conocido sobre este caso específico, ni el donante ni el banco de esperma pueden ser acusados ​​de mala conducta. Este caso es muy especial: la mutación es lo que se conoce como mosaico de células germinales.

Esto significa que el donante no heredó el defecto genético de sus progenitores, explica Sven Cichon, genetista humano del Hospital Universitario de Basilea. Más bien, la mutación surgió espontáneamente durante la primera infancia del hombre en una de las células precursoras a partir de las cuales se forman los espermatozoides. «Se transmitió a todas las células que se desarrollaron a partir de este precursor y, por lo tanto, también a los espermatozoides producidos posteriormente. Dependiendo de cuán temprana o tardía sea la mutación, la proporción de espermatozoides mutados es mayor o menor».

Dado que solo ciertas células del testículo se ven afectadas, la mutación no se puede detectar en muestras de sangre ni saliva. Esto también explica por qué el hombre aparentemente no padece el síndrome de Li-Fraumeni. «Probablemente por eso ni siquiera se detectó durante la historia clínica y los diagnósticos de rutina. Ese es el quid de la cuestión con los mosaicos de células germinales», afirma Cichon.

¿Qué más abarcan estos controles estándar? El primer paso siempre es el control de calidad del esperma del posible donante, afirma el especialista en medicina reproductiva Gideon Sartorius, experto en donación de esperma del centro de fertilidad Fertisuisse de Basilea y Olten. Solo uno de cada diez hombres que se presentan tiene espermatozoides en cantidad y vitalidad suficientes. Los estándares son muy altos para garantizar que, tras la ineficaz congelación en nitrógeno líquido, queden suficientes gametos viables para una fecundación exitosa.

Solo una vez superado este obstáculo, se realizan pruebas para descartar una predisposición hereditaria. «No existen requisitos fijos para esto en Suiza ni en la mayoría de los países europeos; la legislación suiza simplemente exige que nos aseguremos de concebir niños sanos», afirma Sartorius.

En la práctica, es crucial una historia clínica completa, que incluya la revisión de los antecedentes personales del paciente y las posibles predisposiciones familiares. Si esto genera sospechas de una enfermedad hereditaria, se investigan de inmediato. Además, se suele realizar un hemograma y pruebas para patógenos como el VIH. Las pruebas genéticas se limitan a enfermedades relativamente comunes, como la fibrosis quística o la atrofia muscular espinal, que se heredan de forma recesiva.

Estas enfermedades recesivas solo se manifiestan cuando ambos progenitores transmiten una copia defectuosa del gen a un hijo. En los portadores con un solo gen afectado, el defecto permanece oculto y, por lo tanto, puede saltarse muchas generaciones en la historia familiar.

Por otro lado, las enfermedades de herencia dominante, como el síndrome de Li-Fraumeni relacionado con TP53, se presentan en portadores con una sola copia defectuosa. Esto hace que sea casi imposible pasarlas por alto en los antecedentes familiares, con la rara excepción de una mutación completamente nueva.

En el caso del donante de esperma danés, esto no se habría podido detectar mediante ninguna prueba realista, coinciden los expertos entrevistados. Sin embargo, existe un amplio debate entre los expertos sobre hasta qué punto se podrían ampliar significativamente las pruebas preliminares para posibles genes de riesgo. En teoría, existen varias opciones, incluida la secuenciación completa del genoma del donante.

Sven Cichon considera la idea de realizar pruebas tan exhaustivas sin ninguna evidencia concreta de sospecha un "pozo sin fondo". "Cuantas más pruebas se realicen, más variantes confusas se encontrarán, cuya relevancia para el portador es difícil de evaluar". Y su colega Markus Nöthen, del Hospital Universitario de Bonn, aclara: "Al final, no quedaría ni un solo donante de esperma".

Sin embargo, Nöthen aboga por una ampliación razonable de las pruebas existentes, por ejemplo, ofreciendo pruebas genéticas tanto a los donantes como a los receptores con el fin de predecir la posible aparición de variantes genéticas recesivas aún más raras.

Pero la preocupación no se limita al enorme esfuerzo que requiere obtener resultados de pruebas difíciles de interpretar. «También se trata de una cuestión ética: ¿Deben los donantes ser más sanos que el promedio de la población? Esto entra en el delicado ámbito de la eugenesia», afirma el especialista en medicina reproductiva Gideon Sartorius.

Sin embargo, existe consenso sobre la exigencia de un límite más estricto para el número de hijos engendrados por un solo donante. En Suiza, el número total de hijos ya está limitado a ocho. El Banco Europeo de Semen, por otro lado, ha establecido el límite en 75 familias que pueden recibir semen de un solo donante. En este caso específico, esto condujo al gran número de niños afectados.